ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

АВАНДАМЕТ/AVANDAMET

Торговое название препарата: Авандамет

Группировочное название: росиглитазон + метформин

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:
Активное вещество: росиглитазон (в форме малеата)/метформина гидрохлорид 2мг/1000мг и 4 мг/1000 мг.
Вспомогательные вещества: гипромеллоза ЗсР, карбоксиметилкрахмал натрия, лактозы моногидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон 29-32.
Оболочка таблетки:

• 2 мг/1000мг «Опадрай» желтый 03В22239.;
• 4 мг/1000 мг «Опадрай» розовый 03В24309.

Состав оболочки: гипромеллоза 6сР, титана диоксид, макрогол 400, железа оксид желтый (для дозировки 2 мг/1000мг) или железа оксид красный (для дозировки 4 мг/1000 мг).

Описание:
Таблетки 2 мг/1000 мг: Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, на одной стороне которых выгравированы буквы 'gsk', на другой стороне -'2/1000'.
Таблетки 4 мг/1000 мг: Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, на одной стороне которых выгравированы буквы 'gsk', на другой стороне -'4/1000'.

Фармакотерапевтическая группа: Гипогликемическое средство для перорального применения

Код ATX: A10BDQ3

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.
Механизм действия.
В состав Авандамета входят два гипогликемических активных ингредиента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов. Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени.
Росиглитазон.
Селективный и мощный агонист PPAR-гамма рецепторов ядра, относящийсяк гипогликемическим препаратам класса тиазолидиндионов. Он улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень. Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Следовательно, росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.
Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия комбинированная терапия росиглитазоном и производным сульфонилмочевины или метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Метформин
Бигуанид с антигипергликемическим действием, который снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию.
Известны три возможных механизма действия метформина:

• снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, улучшение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями;
• задержка абсорбции глюкозы в кишечнике.

Фармакодинамические эффекты.
Росиглитазон.
Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию бета-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывет гипогликемию у крыс и мышей.
В соответствии с механизмом действия росиглитазона, улучшение гликемического-контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний- Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.
Метформин
Стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от своего действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. Это было продемонстрировано при использовании терапевтических доз метформина в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает концентрации общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов.

Фармакокинетика.
Всасывание.
Авандамет.
Исследование биоэквивалентности Авандамета (4 мг/500 мг) показало, что оба компонента препарата, росиглитазон и метформин, были биоэквивалентны одновременному применению таблеток росиглитазона малеата по 4 мг и таблеток метформина гидрохлорида по 500 мг. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинированном препарате 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.
Прием пищи не влияет на площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению максимальной концентрации (Стах ): 209 нг/мл против 270 нг/мл росиглитазона и 762 нг/мл против 909 нг/мл метформина; и увеличению времени достижения максимальной концентрации (Ттах): 2,56 ч против 0,98 ч для росиглитазона и 3,96 ч против 3,00 ч для метформина.
Росиглитазон.
Абсолютная биодоступность росиглитазона после приема внутрь 4 или 8 мг составляет около 99 %. Стах росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.
Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение С_mах (примерно на 20-28 %) и увеличение Т_mах (1,75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон можно принимать независимо от еды. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.
Метформин.
После приема внутрь метформина Ттах составляет около 2,5 ч, а абсолютная биодоступность после приема внутрь 500 или 850 мг метформина у здоровых людей равна примерно 50-60%. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20-30 % дозы.
После приема внутрь всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При использовании обычных доз метформина и обычного режима дозирования равновесные концентрации в плазме достигаются в пределах 24-48 ч и составляют, как правило, менее 1 мкг/мл, В контролируемых клинических исследованиях Gmax метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз этого препарата.
Одновременный прием пищи снижает степень всасывания метформина и несколько уменьшает скорость всасывания. После приема внутрь 850 мг метформина во время еды его Стах снижается на 40 % и AUC .- на 25 %, а Ттах увеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.
Связывание с белками плазмы крови и распределение.
Росиглитазон.
Объем распределения росиглитазона равен примерно 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ч. Высокая степень связывания с белками плазмы - около 99.8 %, не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме один или два раза в сутки. Метформин.
Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. Стах в крови ниже Стах в плазме и достигается примерно за то же самое время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения. Средний объем распределения (Vd) варьируется от 63 до 276 л.
Метаболизм.
Росиглитазон
Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.
Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно ферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени - ферментом CYP2C9. В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на ферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A, и поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими ферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует фермент CYP2C8 (IC50 составляет 18 мкмоль) и слабо ингибирует фермент CYP2C9 (IC50 равна 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами фермента CYP2C9.
Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.
Выведение
Росиглитазон. Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а конечный период его полувыведения равен примерно 3-4 ч. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме один или два раза в сутки. Около двух третей принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится кишечником. В неизменном виде не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный период полувыведения составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном выведении метаболитов. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.
Метформин.
Выводится посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин, После приема внутрь кажущийся конечный период полувыведения метформина составляет примерно 6,5 ч. У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина, и, следовательно, увеличивается период полувыведения, в результате чего повышаются концентрации метформина в плазме.
Особенности фармакокинетики росиглитазона у различных групп пациентов

• Пол

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у мужчин и женщин.

• Пожилые пациенты

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пожилых и непожилых пациентов.

• Пациенты с нарушением функции почек

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.

• Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (по шкале Чайлд-Пью В/С) Сщах и AUC были в 2-3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона. Показания к применению.

• Сахарный диабет типа 2 Авандамет используется в двухкомпонентной комбинированной терапии при неэффективности диеты или монотерапии тиазолидиндионом или метформином, или при предшествующей комбинированной терапии препаратами тиазолидиндиона и метформина, Авандамет также назначается в составе трехкомпоненТной комбинированной терапии с сульфонилмочевиной для достижения контроля гликемии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• Хроническая сердечная недостаточность функционального класса I - IV по NYHA;
• Острые или хронические заболевания, приводящие к гипоксии тканей (например, сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок);
• Печеночная недостаточность;
• Алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
• Диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома;
• Почечная недостаточность (при концентрации креатинина в сыворотке более 135 мкмоль/л у мужчин и более 110 мкмоль/л у женщин) и/или клиренс креатинина менее 70 мл/мин;
• Острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация, тяжелые инфекции, шок);
• Внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств;
• Совместное применение с инсулином.

Применение при беременности и лактации.
Беременность.
В настоящее время нет достаточных данных по применению препарата у беременных женщин. В экспериментальных исследованиях был показано, что препарат обладает репродуктивной токсичностью. Возможный риск для человека неизвестен. Поэтому Авандамет не следует принимать во время беременности. Если пациентка планирует беременность, или при наступлении беременности, лечение Авандаметом должно быть прекращено.
Лактация
В экперименте оба компонента препарата определялись в грудном молоке. В настоящий момент нет данных о влияний комбинации на новорожденных, поэтому Авандамет не следует применять при кормлении грудью.

Способ применения и дозы.
Режим дозирования подбирается и устанавливается индивидуально. Авандамет можно принимать независимо от еды. Прием Авандамета во время или после еды уменьшает нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, обусловленные метформином.
Взрослые.
Рекомендуемая начальная доза комбинации росиглитазон + метформин составляет 4 мг/1000 мг. Суточная доза комбинации росиглитазон + метформин может быть увеличена для поддержания индивидуального контроля над гликемией у пациента. Повышение дозы должно быть постепенным до максимальной суточной 8 мг росиглитазона/2000 мг метформина.
Медленное повышение дозы может ослабить нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (вызываемые в основном метформином). Дозу следует увеличивать с шагом 4. мг . в сутки для росиглитазона и/или 500 мг в сутки для метформина. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6-8 недель для росиглитазона и в течение 1-2 недель для метформина. При переходе от терапии другими пероральными гипогликемическими препаратами к терапии комбинацией росиглитазона и метформина следует принимать во внимание активность и длительность действия предыдущих препаратов.
При переходе от терапии росиглитазон + метформин в виде монопрепаратов к комбинированным (Авандамет) начальная доза комбинации росиглитазона и метформина должна быть основана на уже принимаемых дозировках росиглитазона и метформина. Коррекция доз одного из компонентов Авандамета, росиглитазона или метформина, может потребоваться при сочетанном применении с другими препаратами.
Дети.
В настоящее время нет данных по применению препарата у детей до 18 лет, поэтому применение препарата в данной возрастной группе не рекомендовано.
Пожилые пациенты.
Метформин выводится почками, поэтому начальная и поддерживающая доза Авандамета у пожилых пациентов должны быть адекватно скорректированы вследствие весьма вероятного снижения функции почек. Любая коррекция дозы должна быть основана на данных о функции почек, которую следует постоянно контролировать.
Пациенты с нарушениями функции печени.
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (6 баллов и менее, по шкале Чайлд-Пью А) не требуется коррекция режима дозирования росиглитазона. Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактоацидоза при лечении метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.
Пациенты, получающие росиглитазон + метформин в комбинации с сульфонилмочевиной.
У пациентов, получающих Авандамет в комбинации с сульфонилмочевиной, начальная доза росиглитазона при приеме Авандамета должна составлять 4 мг в сутки. Повышение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки следует предпринимать с осторожностью после оценки риска развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме.

Побочное действие
Частота нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (более или равно 1/10), часто (более или равно 1/100 и менее 1/10), иногда (более или равно 1/1000 и менее 1/100), редко (более или равно 1/10 000 и менее 1/1000) и очень редко (менее 1/10 000), включая отдельные сообщения!
В клинических исследованиях профиль безопасности росиглитазона+метформина соответствовал профилю отдельных компонентов.
Росиглитазон
Данные, полученные в клинических исследованиях:

Нежелательные реакции, возникающие при приеме препарата Авандамет могут быть обусловлены обоими активными компонентами входящими в состав препарата. В постмаркетинговый период зарегистрированы следующие нежелательные реакции:
Со стороны иммунной системы:
Очень редко: Анафилактические реакции
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Редко: Сердечная недостаточность/отек легких
Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими противодиабетическими средствами.
Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у страдающих диабетом по сравнению с лицами, не имеющими диабета.
Нарушение функции печени:
Редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени. сопровождающейся повышением концентраций печеночных ферментов. однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена. У пациентов с диабетом часто наблюдаются нарушения со стороны печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень редко: ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.
Со стороны органов зрения:
очень редко: макулярный отек
Метформин
Данные за клинический и постмаркетинговый периоды.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто: диспептическне явления (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, снижение аппетита; В основном возникают при назначении высоких дозировок и вначале лечения, в большинстве случаев проходят самостоятельно.
Со стороны метаболизма:
очень редко: лактацидоз, дефицит витамина В-12
Со стороны нервной системы:
часто: металлический привкус во рту.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
очень релко: эритема. Обнаруживалась у лиц с гиперчувствительностью, в основном легкой степени.

Передозировка.
В настоящее время нет данных о передозировке Авандамета. В клинических исследованиях добровольцы хорошо переносили разовые пероральные дозы росиглитазона до 20 мг.
Передозировка метформина или сопутствующие факторы риска лактоацидоза могут приводить к развитию лактоацидоза, который является неотложным медицинским состоянием и требует лечения в условиях стационара.
В случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую поддерживающую терапию, руководствуясь клиническим состоянием пациента.
Для выведения из организма лактата и метформина следует использовать гемодиализ, однако росиглитазон не удаляется посредством гемодиализа (обладает высокой степенью связывания с белками).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и прочие виды взаимодействий.
Отдельных исследований, касающихся взаимодействий Авандамета, не проводилось. Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандамета (росиглитазона и метформина).
Росиглитазон.
Гемфиброзил (ингибитор фермента CYP2C8) в дозе 600 мг два раза в сутки вдвое увеличивал концентрацию росиглитазона в равновесном состоянии.
Такое повышение уровней росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении Авандамета с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона. Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.
Рифампицин (индуктор фермента CYP2C8) в дозе 600 мг в сутки снижал на 65 % системную концентрацию росиглитазона.
Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.
Лечение:
Повторный прием росиглитазона повышает С_mах и AUC метотрексата на 18% (90% CI: 11% - 26%) и 15% (90% CI: 8% - 23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствие росиглитазона.
Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.
Было показано, что росиглитазон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику 8(-)-варфарина (субстрат фермента CYP 2С9).
Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина и не изменяет антикоагулянтную активность последнего. Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (состоявших из этинилэстрадиола и норэтистерона) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются ферментом CYP ЗА4.
Метформин. При острой алкогольной интоксикации на фоне лечения комбинацией росиглитазон+метформин повышается риск развития лактоацидоза, обусловленный метформином.
Катионные препараты, которые выводятся путем почечной клубочковой секреции (в том числе циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую систему выведения. Поэтому необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости лечение при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции.
Внутривенное введение рентгеноконтрастных препаратов содержащих йод, может приводить к развитию почечной недостаточности, результатом которой может быть кумуляция метформина и развитие лактоацидоза. Применение метформина следует отменить до начала рентгенографии, возможно возобновление приема метформина не ранее, чем через 48 часов после проведения рентгенографии и положительной повторной оценки почечной функции.
Препараты, сочетанное применение с которыми требует особых предосторожностей:
Глюкокортикостероиды (системные и для местного применения), бета-2-агонисты, диуретики могут вызывать гипергликемию. Необходим более частый контроль концентрации глюкозы крови, особенно в начале лечения. При необходимости следует адекватно скорректировать дозу гипогликемических препаратов, в том числе при отмене препаратов.
Ингибиторы АПФ могут уменьшать уровень глюкозы крови. При необходимости следует адекватно скорректировать дозу гипогликемических препаратов, в том числе при отмене препаратов.

Особые указания
Сахарный диабет типа I
Комбинация росиглитазон+метформин эффективна только в присутствии инсулина, и её не следует использовать для лечения больных сахарным диабетом I типа.
Женщины пременопаузного возраста с отсутствием овуляций.
Вследствие повышения чувствительности к инсулину, лечение комбинацией росиглитазон+метформин женщин в пременопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например, пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть. Женщины пременопаузного возраста получали росиглитазон во время клинических исследований. Гормональный дисбаланс наблюдался в эксперименте, но во время лечения женщин росиглитазоном не было значимых нежелательных реакций, сопровождающихся нарушениями менструального цикла. В случае возникновения нарушений менструального цикла следует критически оценить целесообразность продолжения лечения Авандаметом.
Лактацидоз.
Это редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которо