Представленная информация по лекарственным препаратам предназначена для врачей и работников здравоохранения

АЛИМТА® (ALIMTA®)
 
код ATX: L01BA04  

pemetrexed

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до желтоватого или желтовато-зеленого цвета.    1 фл.
пеметрексед (в форме пеметрекседа динатрия гептагидрата)    500 мг


Вспомогательные вещества:  маннитол, хлористоводородная кислота (раствор 10%) и/или натрия гидроксид (раствор 10%) (для установления pH).

Флаконы (1) - пачки картонные.


Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Антиметаболит


Фармакологическое действие


Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Пеметрексед является многоцелевым антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтетазу (TC), дигидрофолат-редуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолил-полиглутамат-синтетазы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС и ГАРФТ. Полиглутамация - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. Для полиглутаматных метаболитов характерно увеличение T1/2, вследствие этого увеличивается продолжительность действия препарата на опухолевые клетки.

При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.


Показания к применению препарата АЛИМТА®


— местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легкого (аденокарцинома, крупноклеточный рак);

— злокачественная мезотелиома плевры.

Режим дозирования


Препарат вводят в/в капельно в течение 10 мин.

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легкого (аденокарцинома, крупноклеточный рак)

Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином: рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации приблизительно через 30 мин после введения препарата Алимта в первый день каждого 21-дневного цикла.

Вторая линия терапии. Монотерапия: рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.

Злокачественная мезотелиома плевры

Комбинированное лечение с цисплатином: рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации приблизительно через 30 мин после введения препарата Алимта в первый день каждого 21-дневного цикла

Рекомендации перед началом применения препарата Алимта

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 за 1 день до начала лечения препаратом Алимта, в день введения и последующий день после введения Алимты снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим Алимту, следует назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе. Фолиевую кислоту в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) следует назначать как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением Алимты, и применение в таких дозах следует продолжать во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Алимты. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением Алимты и затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе можно проводить в день введения Алимты.

Рекомендации по снижению дозы препарата Алимта

Коррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить с учетом наиболее низкого порога гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения.

Лечение может быть отсрочено из-за проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3.

В случае гематологической токсичности рекомендованная коррекция дозы Алимты и цисплатина представлена в таблице 1.Режим дозирования препарата Алимта (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина
Гематологическая токсичность    Коррекция дозы
Минимальное содержание нейтрофилов <500 клеток/мкл и минимальное содержание тромбоцитов ?50 000 клеток/мкл    75% от предыдущей дозы (оба препарата)
Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000 клеток/мкл независимо от минимального содержания нейтрофилов    75% от предыдущей дозы (оба препарата)
Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000 клеток/мкл с кровотечениемa независимо от минимального содержания нейтрофилов    50% от предыдущей дозы (оба препарата)


a эти критерии соответствуют определению кровотечения ? степени 2 в соответствии с Общепринятыми Критериями Токсичности, версия 2 (NCI 1998).

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ? 3 степени (за исключением повышения уровня трансаминаз 3 степени) введение Алимты необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.Режим дозирования препарата Алимта (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина
Негематологическая токсичность a,b    Доза Алимты (мг/м2)    Доза цисплатина (мг/м2)
Любая токсичность 3c или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки    75% от предыдущей дозы    75% от предыдущей дозы
Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени    75% от предыдущей дозы    75% от предыдущей дозы
Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени    50% от предыдущей дозы    100% от предыдущей дозы


a NCI CTC (Общепринятые Критерии Токсичности)

b исключая нейротоксичность

с за исключением 3 степени повышения уровня трансаминаз.

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы Алимты и цисплатина представлена в таблице 3. Режим дозирования препарата Алимта (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина
Степень нейротоксичности    Доза Алимты (мг/м2)    Доза цисплатина (мг/м2)
0-1    100% от предыдущей дозы    100% от предыдущей дозы
2    100% от предыдущей дозы    50% от предыдущей дозы


Лечение Алимтой следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз (за исключением повышения уровня трансаминаз 3 степени) или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

У пациентов с нарушением функции почек при КК не менее 45 мл/мин коррекции дозы и режима введения препарата не требуется. При КК менее 45 мл/мин применение Алимты не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов).

Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением содержания билирубина более чем в 1.5 раза от ВГН, или повышением активности трансаминаз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 0.9% раствор натрия хлорида.

Для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета.

Далее необходимо дополнительное разведение. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа следует дополнительно развести до 100 мл 0.9% раствором натрия хлорида. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.

Т.к. Алимта и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 ч после разведения при хранении при температуре от 2° до 8°C или от 15° до 25°С. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.


Побочное действие


Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, представлены в соответствии со следующей частотой: очень часто - ?10%, часто - ?1% и <10%, нечасто - < 1% и ? 0.1%, редко - ? 0.1%. В скобках указана частота токсичности в процентах всех степеней/из них 3-4 степени соответственно.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (15.2%/5.4%), нейтропения (14.7%/8.2%), анемия (19.2%/4.2%); часто - тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота (39.2%/2.6%), рвота (19.6%/2.1%), анорексия (21.9%/1.9%), стоматит/фарингит (15.4%/1.1%), диарея (15.2%/0.9%), повышение уровня АЛТ (15.6%/7%) и АСТ (13.1%/4.4%); часто - запоры, боль в животе.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь/шелушение (15.9%/0.2%); часто - кожный зуд, алопеция; нечасто - многоформная эритема.

Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная или моторная невропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение уровня креатинина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - суправентрикулярная тахикардия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (34%/5.3%); часто - лихорадка, фебрильная нейтропения, аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении комбинации пеметрекседа и цисплатина с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто - ?10%, часто - ?1% и <10%, нечасто - < 1% и ? 0.1%, редко - ? 0.1%. В скобках указана частота токсичности в процентах всех степеней/из них 3-4 степени соответственно.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (53%/14.9%), нейтропения (56%/23.2%), анемия (33%/5.6%), тромбоцитопения (23.2%/5.4%).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота (82.1%/11.9%), рвота (56.5%/10.7%), анорексия (26.6%/2.4%), стоматит/фарингит (23.2%/3%), диарея (16.7%/3.6%), запор (21%/0.8%); часто - диспепсия, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь/шелушение (16.1%/0.6%), алопеция (11.9%/0%).

Со стороны периферической нервной системы: очень часто - сенсорная невропатия (10.1%/0%); часто - нарушение вкуса; нечасто - моторная невропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение уровня креатинина (10.7%/0.8%), снижение КК (16.1%/0.6%); часто - почечная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия.

Со стороны дыхательной системы: часто - боли в грудной клетке.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (47.6%/10.1%); часто - конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, инфекция, повышение температуры тела, крапивница.

Постмаркетинговые данные

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальные пневмониты.

Со стороны пищеварительной системы: редко - колиты.


Противопоказания к применению препарата АЛИМТА®


— беременность;

— лактация;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.


Применение препарата АЛИМТА® при беременности и кормлении грудью


Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.


Применение при нарушениях функции печени


Для оценки функции печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.


Применение при нарушениях функции почек


Для оценки функции почек необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.


Применение у пожилых пациентов


Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.


Применение у детей


Алимту не рекомендуется применять у детей, т.к. безопасность и эффективность применения у детей не установлена.


Особые указания


Препарат Алимта должен назначать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Алимта может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией; обычно миелосупрессия является дозолимитирующим проявлением токсичности.

Перед каждым введением Алимты необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ?1500 клеток/мкл, тромбоцитов ?100 000 клеток/ мкл.

Назначение фолиевой кислоты и витамина В12 снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3-4 степени.

Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо дренирование выпота перед началом применения пеметрекседа, т.к. влияние этих состояний на действие пеметрекседа не известно.

Использование в педиатрии

Алимту не рекомендуется применять у детей, т.к. безопасность и эффективность применения у детей не установлена.


Передозировка


Симптомы: возможны угнетение костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь.

Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение лейковорина или тимидина.


Лекарственное взаимодействие


Совместное применение с нефротоксичными препаратами и/или веществами, выводящимися почками, может снизить клиренс пеметрекседа.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 в/м и при комбинированном применении c цисплатином. Общий клиренс платины не нарушается при применении пеметрекседа.

Пеметрексед можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4) у больных с нормальной функцией почек (КК?80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с пеметрекседом у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) требуется осторожность.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется применение НПВС с коротким T1/2 в течение 2 дней перед применением Алимты, в день применения и в течение 2 дней после применения.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между Алимтой и НПВС с большим T1/2, все пациенты, получающие НПВС, должны прервать их применение минимум за 5 дней перед применением Алимты, в день применения и в течение 2 дней после применения. Если требуется совместное назначение НПВС, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное назначение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.


Условия отпуска из аптек


Препарат отпускается по рецепту.


Условия и сроки хранения


Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25°С. Срок годности - 2 года.

Приготовленный раствор следует хранить при температуре от 2° до 8°C или от 15° до 25°С не более 24 ч.