Фармакологическое действие:

Комбинированный противовирусный препарат. Абакавир, ламивудин и зидовудин - аналоги нуклеозидов, ингибиторы фермента обратной транскриптазы. Последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата. Ламивудина трифосфат, абакавира трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Основной механизм их противовирусной активности заключается во внедрении монофосфатных форм этих препаратов в цепочку вирусной ДНК с последующим ее разрывом. Ламивудин, зидовудин и абакавир обнаруживают значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток хозяина. Ламивудин и зидовудин обладают высоким синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro также показал синергизм действия с зидовудином и дополнительный эффект в комбинации с ламивудином. In vitro получены штаммы ВИЧ-1, резистентные к абакавиру. Резистентность обусловлена специфическими генотипными изменениями в области некоторых кодонов обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F) и развивается относительно медленно, обусловлена множественными мутациями вируса, в результате чего достигается 8-кратное увеличение IC50 по сравнению с диким штаммом ВИЧ. У штаммов, резистентных к абакавиру, наблюдается также снижение чувствительности к ламивудину, зальцитабину и/или диданозину, но чувствительность к зидовудину и ставудину сохраняется. Снижение чувствительности к абакавиру отмечается у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших др. ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним. Неэффективность начальной комбинированной терапии абакавиром, ламивудином и зидовудином обусловлена главным образом мутациями в одном кодоне M184V, что подтверждает мнение о необходимости проведения терапии второй линии. Развитие перекрестной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно.

 

Фармакокинетика:

Ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо абсорбируются из ЖКТ после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ламивудина, абакавира и зидовудина после перорального приема у взрослых составляет около 80-85,83 и 60-70% соответственно. Фармакокинетические параметры абакавира, ламивудина и зидовудина не отличались при назначении в качестве монотерапии или в сочетании с ламивудином+зидовудином и абакавиром. По показателям AUC и Сmax препарат биоэквивалентен ламивудину в дозе 150 мг, зидовудину в дозе 300 мг и абакавиру в дозе 300 мг при их раздельном приеме. Прием пищи уменьшает скорость абсорбции препарата (снижение Сmax в среднем на 18-32%) и увеличивает TCmax на 1 ч, но не влияет на величину абсорбции, что не имеет клинического значения. Объем распределения для ламивудина, абакавира и зидовудина составляет соответственно 1.3, 0.8, 1.6 л/кг. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику во всем диапазоне терапевтических доз и невысокую связь с альбумином плазмы (менее 36% in vitro). Связь с белками зидовудина - 34-38%, абакавира - 49%. Все 3 компонента препарата проникают через ГЭБ и обнаруживаются в СМЖ. Соотношение концентрации ламивудина и зидовудина через 2-4 ч после приема внутрь в СМЖ и сыворотке соответственно составляет 0.12 и 0.5. Отношение концентрации абакавира в СМЖ и плазме (AUC) составляет 30-44%. Средняя концентрация абакавира в СМЖ через 1.5 ч после приема 300 мг - 0.14 мкг/мл, после приема 600 мг через 0.5-1 ч - 0.13 мкг/мл и через 3-4 ч возрастает до 0.74 мкг/мл. Ламивудин незначительно метаболизируется в печени (5-10%) и выводится в неизмененном виде почками. 50-80% от принятой дозы зидовудина выводится почками в виде 5'-глюкуронида. Абакавир первично метаболизируется в печени, с участием алкогольдегидрогеназы и посредством глюкуронирования, с образованием двух метаболитов - 5'-карболовая кислота и 5'-глюкуроновая кислота, составляющие 66% от дозы препарата, которая выводится из организма с мочой; менее 2% абакавира выводится с мочой в неизмененном виде. T1/2 абакавира - 1.5 ч. T1/2 ламивудина - 5-7 ч. Преобладает почечный клиренс (более 70%), осуществляющийся с помощью транспортной системы органических катионов; системный клиренс - 0.32 л/ч/кг. Элиминация ламивудина нарушается при почечной недостаточности (КК менее 50 мл/мин). T1/2, системный клиренс и почечный клиренс зидовудина - 1.1 ч, 1.6 л/ч/кг, 0.34 л/ч/кг соответственно. Концентрация зидовудина в плазме возрастает при выраженной почечной недостаточности. При циррозе печени наблюдается кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронирования. Фармакокинетика ламивудина значительно не изменяется при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности. При незначительно выраженной печеночной недостаточности наблюдается среднее возрастание AUC абакавира в среднем в 1.89 раза, а T1/2 - в 1.58 раза. Скорость образования и выведения его метаболитов снижается. При почечной недостаточности наблюдается снижение почечного клиренса ламивудина. Концентрация зидовудина в плазме возрастает при выраженной почечной недостаточности. Фармакокинетика абакавира при почечной недостаточности не изменяется.

 

Показания:

ВИЧ-инфекция.

 

Противопоказания:

Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, нейтропения (менее 750/мкл), снижение Hb (менее 75 г/л или 4.65 ммоль/л), детский возраст (до 12 лет), масса тела менее 40 кг, период лактации.C осторожностью. Беременность.

 

Режим дозирования:

Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослым и детям старше 12 лет - 1 таблетка 2 раза в сутки. При почечной недостаточности (КК менее 50 мл/мин) требуется снижение дозы ламивудина или зидовудина, поэтому предпочтительнее назначать абакавир, ламивудин и зидовудин раздельно. При величине Hb менее 90 г/л (5.59 ммоль/л) или числе нейтрофилов ниже 1 тыс./мкл абакавир, зидовудин и ламивудин должны назначаться раздельно.

 

Побочные эффекты:

Со стороны ССС: кардиомиопатия. Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боли в верхних отделах живота, анорексия, пигментация слизистой оболочки полости рта, метеоризм; транзиторное повышение активности 'печеночных' трансаминаз (ACT, АЛТ), сывороточной амилазы, гипербилирубинемия, панкреатит, выраженная гепатомегалия со стеатозом. Со стороны органов кроветворения: анемия, аплазия эритроцитарного ростка костного мозга, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения. Со стороны обмена веществ: молочнокислый ацидоз. Со стороны опорно-двигательного аппарата: поражение мышц, редко - рабдомиолиз, миалгия, миопатия, артралгия. Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, периферическая невропатия, парестезия, головокружение, сонливость, судороги, тревога, депрессия, снижение скорости мышления. Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка. Со стороны кожных покровов: сыпь (без системных симптомов), алопеция, пигментация ногтей и кожи, крапивница, зуд, потливость, редко - многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Аллергические реакции. Прочие: лихорадка, летаргия, усталость, недомогание, анорексия, учащенное мочеиспускание, извращение вкуса, болевой синдром, озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, гинекомастия, астения.Передозировка. Лечение: наблюдение врача, при необходимости - поддерживающая терапия. Поскольку ламивудин выводится из организма с помощью гемодиализа, то при передозировке может применяться длительный гемодиализ. В то же время, эффективность гемодиализа и перитонеального диализа недостаточна для элиминации зидовудина, но выведение его метаболита глюкуронида усиливается. Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа при передозировке абакавира не известна.

 

Особые указания:

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов. При назначении пациентам пожилого возраста следует обратить особое внимание на возможное возрастное снижение функции почек и изменение показателей крови. У ВИЧ-инфицированных пациентов, чаще у женщин, при использовании антиретровирусных аналогов нуклеозидов, включая абакавир, ламивудин, зидовудин, наблюдались молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом, приводящие к смерти. Препарат следует назначать с осторожностью при наличии факторов риска заболеваний печени и отменять в случае развития молочнокислого ацидоза или признаков гепатотоксичности. Прием зидовудина, особенно в высоких дозах (1200-1500 мг/сут), может вызвать развитие анемии, нейтропении и лейкопении у пациентов с признаками угнетения функции костного мозга до начала лечения, особенно при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции с концентрацией CD4 клеток менее 100/мкл. Риск развития нейтропении возрастает в случае исходного снижения числа нейтрофилов, Hb и цианокобаламина. В период лечения необходимо тщательно контролировать показатели крови. Гематотоксичность обычно развивается через 4-6 нед терапии. Для пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции рекомендуется проводить анализы крови каждые 2 нед в течение первых 3 мес терапии, а затем ежемесячно. При ранней стадии ВИЧ-инфекции - каждые 1-3 мес. У пациентов с выраженной анемией и угнетением костного мозга (Hb менее 90 г/л или число нейтрофилов менее 1 тыс./мкл) требуется коррекция дозы зидовудина, поэтому предпочтительнее принимать абакавир, ламивудин и зидовудин раздельно. Панкреатит развивается редко при приеме абакавира, зидовудина и ламивудина, и не ясно связано ли его развитие с приемом этих препаратов или с ВИЧ-инфекцией. В случае появления клинических и лабораторных симптомов панкреатита препарат отменяют. У некоторых пациентов с хроническим гепатитом В при отмене ламивудина могут появляться клинические и лабораторные признаки рецидива гепатита. При отмене препарата у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В необходимо контролировать функцию печени и определять серологические маркеры репликации вируса. В период лечения могут развиться оппортунистические инфекции и др. осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны находиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний. Пациентов необходимо информировать, что проводимая антиретровирусная терапия, не предотвращает заражение ВИЧ при половом контакте или через инфицированную им кровь. Следует соблюдать соответствующие меры предосторожности. Абакавир, ламивудин и зидовудин следует применять раздельно при необходимости коррекции дозы одного из компонентов.

 

Взаимодействие:

Клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином не наблюдалось. Абакавир: не ингибирует метаболизм, связанный с изоферментами ЗА4, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 системы цитохрома Р450 и не усиливает печеночный метаболизм, поэтому вероятность взаимодействия с ингибиторами антиретровирусных протеаз и ЛС, метаболизирующимися с участием изоферментов цитохрома Р450, невелика. Метаболизм абакавира нарушается при совместном применении с этанолом, что сопровождается увеличением AUC на 41% и не имеет клинического значения. Абакавир не влияет на метаболизм этанола. При одновременном применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и метадона Сmax абакавира снижалается на 35%, a TCmax увеличивается на 1 ч, показатель AUC не изменяется. Эти данные не имеют клинического значения. Абакавир увеличивает системный клиренс метадона на 22%, поэтому иногда может потребоваться коррекция дозы метадона. Ретиноиды выводятся из организма с помощью фермента алкогольдегидрогеназы, поэтому возможны взаимодействия с абакавиром. Ламивудин: назначение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40% При отсутствии почечной недостаточности, коррекции дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залицитабина. Препарат не рекомендуется применять одновременно с зальцитабином. Зидовудин: сочетанное применение зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% экспозиции зидовудина и на 28% к повышению Cmax в плазме, но общая экспозиция (AUC) значительно не нарушается и не требует коррекции дозы. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. Концентрация фенитоина в крови у пациентов, получающих зидовудин, обычно низкая, но в некоторых случаях она может повышаться, поэтому концентрацию фенитоина при сочетании его с препаратом необходимо контролировать. ЛС, блокирующие канальцевую секрецию, увеличивают T1/2 и AUC зидовудина за счет снижения глюкуронирования, при этом почечная экскреция глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) уменьшается. Поскольку нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, следует избегать этой комбинации препаратов. Рифампицин снижает AUC зидовудина на 48*34%, однако клиническая значимость этого изменения не известна. Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина, поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с препаратом. Сочетание с потенциально нефротоксичными и миелосупрессивными ЛС (пентамидин, дапсон, пириметамин, сульфаметоксазол/триметоприм, амфотерицин В, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин) повышает риск развития побочных реакций на зидовудин. В случаях, когда такая терапия необходима, тщательно контролируют функцию почек и показатели крови, при необходимости - дозу препаратов уменьшают. С особой осторожностью препарат должен применяться в комбинации с АСК, кодеином, морфином, метадоном, индометацином, кетопрофеном, напроксеном, оксазепамом, лоразепамом, циметидином, клофибратом, дапсоном, инозин пранобексом, поскольку они нарушают его метаболизм за счет конкурентного ингибирования глюкуронирования или непосредственного подавления микросомального окисления в печени.