Информация для врачей и медицинских работников

Торговое название препарата: АВАНДИЯ.

Международное непатентованное название: росиглитазон.

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав
Одна таблетка содержит:
Активное вещество: росиглитазона малеат в пересчете на росиглитазон 4 мг, 8 мг.
Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза-ЗсР, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат.
Состав пленочного покрытия: гипромеллоза-бсР, титана диоксид, макрогол-3000, лактоза, триацетин, железа [II] оксид красный (для таблеток по 4 мг и 8 мг); тальк, железа [III] оксид желтый (дополнительно только для таблеток по 4 мг).

Описание
Таблетки 4 мг: оранжевые пятиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне «GSK» и «4» - на другой.
Таблетки 8 мг: красно-коричневые пятиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне «GSK» и «8» - на другой.

Фармакотерапевтическая группа: гипогликемическое средство для перорального применения.

Код ATX: А10BG02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Росиглитазон является селективным агонистом ядерных рецепторов PPAR? (peroxisomal proliferator - activated receptor gamma) и представителем тиазолидиндионового класса гипогликемических средств. Росиглитазон, повышая чувствительность рецепторов к инсулину в жировой ткани, скелетной мускулатуре и печени, улучшает течение метаболических процессов, снижает уровень глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот в крови. В моделях на животных было показано, что препарат сохраняет функцию бета-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков поджелудочной железы и содержания инсулина, и предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон значимо замедляет развитие почечной дисфункции и систолической артериальной гипертензии, не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.
В соответствии с механизмом действия росиглитазона улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в сыворотке и его предшественников, которые, как считается, могут быть факторами риска сердечнососудистых заболеваний. Существенное снижение содержания свободных жирных кислот в крови - ключевая особенность терапии росиглитазоном.
Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном с метформином или производными сульфонилмочевины проводит к синергичному улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Фармакокинетика
Всасывание: максимальная концентрация (С _max) росиглитазона в сыворотке крови достигается в пределах 1 часа после приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз плазменные концентрации прямо пропорциональны дозе. Абсолютная биодоступность росиглитазона после его приема внутрь в дозах 4 мг или 8 мг составляет около 99%. Прием с пищей вызывает небольшое снижение максимальной концентрации (приблизительно на 20-28%) и задержку времени достижения максимальной концентрации (1,75 часа) по сравнению с приемом натощак. Эти небольшие изменения не являются клинически значимыми, и поэтому нет необходимости в каком-либо согласовании применения росиглитазона со временем приема пищи. Абсорбция росиглитазона не нарушается с увеличением значения рН желудочного секрета.
Распределение: у здоровых добровольцев объем распределения росиглитазона составляет приблизительно 14 литров. Связь росиглитазона с белками плазмы высокая (приблизительно 99,8%) и не зависит от концентрации препарата или возраста пациента. Кумуляции росиглитазона после применения препарата 1 или 2 раза в сутки не отмечается. Метаболизм: росиглитазон подвергается в организме интенсивному метаболизму. Основными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование с последующим связыванием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают клинически значимой активностью.
Исследования in vitro показывают, что росиглитазон в основном метаболизируется при участии изофермента CYP2C8 и, в небольшой степени, при участии CYP2C9. Поскольку при применении росиглитазона не происходит существенного ингибирования in vitro изоферментов CYP1A2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА или 4А. вероятность взаимодействия с препаратами, метаболизм которых осуществляется при помощи указанных Р450 изоферментов, мала In vitro росиглитазон ингибирует CYP2C8 (1С50 18 мкмоль) умеренно, а CYP2C9 (IC50 50 мкмоль) слабо. В исследовании in vivo с варфарином было показано, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9.
Выведение: Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/час, а период полувыведения приблизительно 3-4 часа. Основной путь выведения - почками (приблизительно 2/3 дозы). Выведение кишечником составляет примерно 25% дозы. В неизмененном виде препарат не выводится. Период полувыведения составляет около 130 часов, что говорит об очень медленном выведении метаболитов. Возможная кумуляция метаболитов в сыворотке крови ожидается при повторных приемах препарата; в большей степени накапливается основной метаболит (пара-гидроксисульфат), для которого можно ожидать 8-кратное увеличение концентрации.
Особые группы пациентов: при фармакокинетическом анализе общей популяции не было отмечено никаких различий в фармакокинетике росиглитазона между мужчинами и женщинами.
Пациенты пожилого возраста: при фармакокинетическом анализе общей популяции не было отмечено никаких различий в фармакокинетике росиглитазона у взрослых пациентов и пациентов пожилого возраста.
Печеночная недостаточность: у пациентов со средиетяжелыми и тяжелыми заболеваниями печени значения максимальной концентрации и площадь под кривой концентрация - время были в 2-3 раза выше (результат снижения связывания с белками плазмы и снижения клиренса росиглитазона).
Почечная недостаточность: нет никаких клинически значимых различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Показания к применению
Сахарный диабет типа 2 в качестве монотерапии при неэффективности физических упражнений и диеты или в комбинации с производными сульфоншмочевины или метформином, а также в составе тройной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины и метформином для улучшения гликемического контроля.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к росиглитазону или другим компонентам препарата.
• Сахарный диабет типа 1 (в отсутствии инсулина росиглитазон неэффективен).
• Диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома.
• Нарушение функции печени.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не определены).
• Сердечная недостаточность, в том числе в анамнезе, функционального класса I-IV по классификации NYHA.
• Острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST).
• Совместное применение с инсулином.
• Наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью
Тяжелая почечная недостаточность, диабетическая ретинопатия, анемия, остеопороз, ишемическая болезнь сердца, заболевания печени, одновременный прием ингибиторов (в т.ч. гемфиброзил) или индукторов (в т.ч. рифампицин) изофермента CYP2C8.

Применение при беременности и лактации
Данных о применении росиглитазона во время беременности и в период грудного вскармливания недостаточно. Пациентам с сахарным диабетом типа 2 во время беременности рекомендуется применение инсулина. Таким образом, применение росиглитазона во время беременности не показано. При необходимости применения росиглитазона в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи. Дозу и схему лечения необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента.
Начальная доза составляет 4 мг/сутки. Через 6-8 недель эта доза может быть увеличена до 8 мг/сутки, если есть необходимость в более тщательном гликемическом контроле. У пациентов, получающих комбинированную терапию росиглитазоном и производными сульфонилмочевины, увеличение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки должно проводиться с осторожностью, принимая во внимание клиническое состояние и риск развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости. Росиглитазон можно назначать 1 или 2 раза в сутки.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции режима дозирования.
Пациенты с нарушениями функции печени
Росиглитазон противопоказан у пациентов с нарушением функции печени. Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактоацидоза при лечении метформином, комбинация росиглитазона с метформином противопоказана для лечения пациентов с нарушениями функции печени.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени не требуется снижения дозы росиглитазона Данные, полученные при применении росиглитазона у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, ограничены, поэтому необходимо соблюдать осторожность у данной категории пациентов.

Побочное действие
Ниже перечислены побочные реакции, классифицированные по системам органов и частоте.
Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (больше или равно 1/10), часто (больше или равно 1/100 и менее 1/10), иногда (больше или равно 1/1000 и менее 1/100), редко (больше или равно 1/10 000 и менее 1/1000) и очень редко (менее 1/10 000).
В контролируемых исследованиях сообщалось о повышении концентрации AЛT в три раза выше верхней границы нормы с той же частотой, что и плацебо. В рутинной практике сообщалось о сходных нежелательных явлениях с той же частотой (редко). Имеются редкие спонтанные сообщения о развитии хронической сердечной недостаточности и отека легких. Очень редко сообщалось о развитии ангионевротического отека и крапивнице, быстром и чрезмерном увеличении массы тела.
Данные, полученные в клинических исследованиях.

В постмаркетинговый период зарегистрированы следующие нежелательные реакции
Со стороны иммунной системы:

• Очень редко анафилактические реакции

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• Редко хроническая сердечная недостаточность/отек легких

Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с лицами, не имеющими его.
Нарушение функции печени:

• Редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением уровней печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

• Очень редко ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд

Со стороны органа зрения:

• Редко макулярный отек

Передозировка
Данные о передозировке росиглитазона у людей весьма ограничены. Добровольцы, которые принимали однократно внутрь до 20 мг росиглитазона, хорошо переносили эту дозу. В случае передозировки рекомендуется начать соответствующее симптоматическое лечение. Степень связывания росиглитазона с белками плазмы крови высока, поэтому препарат не может быть удален из кровотока с помощью гемодиализа.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Одновременный прием терапевтических доз росиглитазона и других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид и акарбозу, не оказывает клинически значимого влияния на устойчивые показатели фармакокинетики или фармакодинамики этих препаратов.
Как следствие различных, но дополняющих друг друга механизмов действия, комбинированная терапия росиглитазоном и производными сульфонилмочевины или метформином приводит к синергическому воздействию на гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Росиглитазон не оказывает влияния на устойчивые показатели фармакокинетики дигоксина или варфарина и не воздействует на антикоагулянтную активность варфарина. Росиглитазон метаболизируется, главным образом, посредством CYP 2С8 и в незначительной степени при участии CYP 2С9, но при этом не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрата для CYP 2С9). Одновременный прием росиглитазона с нифедшшном или пероральными противозачаточными средствами (этинилэстрадиолом и норэтиндроном) не влияет на фармакокинетику этих препаратов, что подтверждает низкую вероятность его взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP ЗА4.
Умеренное употребление алкоголя вместе с росиглитазоном не оказывает никакого воздействия на гликемический контроль.
Гемфиброзил (ингибитор фермента CYP2C8) в дозе 600 мг два раза в сутки вдвое увеличивал концентрацию росиглитазона в равновесном состоянии.
Такое повышение уровней росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении росиглитазона с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться сниженная доза росиглитазона.
Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.
Рифампицин (индуктор фермента CYP2C8) в дозе 600 мг в сутки снижал на 66% системную концентрацию росиглитазона.
Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.
Повторный прием росиглитазона повышает С_max и AUC метотрексата на 18% ((90% ДИ: 11% - 26%) и 15% (90% ДИ: 8% - 23%)) соответственно по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствие росиглитазона.

Особые указания
Женщины пременопаузального возраста с отсутствием овуляций
При применении росиглитазона у женщин, находящихся в пременопаузе, отмечается гормональная неустойчивость, но никаких существенных неблагоприятных явлений, связанных с нарушениями менструального цикла, не наблюдается. В случае нарушения менструального цикла необходимо оценить возможный риск и ожидаемую пользу от продолжения лечения. Вследствие повышения чувствительности к инсулину терапия росиглитазоном у больных с ивсулинорезистентн остью и ановуляторным циклом в пременопаузе (например у пациенток с синдромом поликистозных яичников) может привести к возобновлению овуляции и риску возникновения беременности.
Повышение уровня общего холестерина связано с увеличением как ЛПНП, так и ЛПВП, а отношение общего количества холестерина к ЛПВП не изменяется.
Анемия
Лечение росиглитазоном ассоциировалось с дозозависимым снижением уровня гемоглобина. Пациенты с низким уровнем гемоглобина до начала терапии находятся в группе повышенного риска развития анемии на фоне лечения росиглитазоном.
Задержка жидкости и сердечная недостаточность
Тиазолидиндионы могут вызывать задержку жидкости в организме, которая может усугублять или способствовать развитию симптомов сердечной недостаточности. Росиглитазон может вызывать дозозависимую задержку жидкости в организме. Необходимо принимать во внимание возможное значение задержки жидкости в повышении массы тела. Все пациенты, в' особенности получающие комбинированную терапию с инсулином или производными сульфонилмочевины, а также с риском развития сердечной недостаточности, должны наблюдаться на предмет развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости, включая повышение массы тела и сердечную недостаточность. Повышенного внимания требуют пациенты, получающие комбинацию росиглитазона с метформином и инсулином. Росиглитазон необходимо отменить при ухудшении функции сердца.
После начала терапии росиглитазоном и в период титрования дозы необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента в отношении следующих симптомов и признаков сердечной недостаточности: быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка и/или отеки. При развитии симптомов сердечной недостаточности следует прекратить лечение росиглитазоном и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности.
Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью I-IY функционального класса по классификации NYHA, в том числе в анамнезе.
Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Назначение росиглитазона, также как и других пероральных гипогликемических препаратов, не рекомендуется при остром коронарном синдроме, особенно принимая во внимание повышение риска развития сердечной недостаточности при ОКС. В течение острой фазы необходимо отменить прием росиглитазона.
О случаях развития сердечной недостаточности сообщалось у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе, а о случаях развития отеков и сердечной недостаточности - у пожилых пациентов и пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Принимая во внимание ограниченный опыт применения росиглитазона у пациентов старше 75 лет, следует соблюдать осторожность у пациентов этой возрастной категории.
Ишемия миокарда
Ретроспективный анализ краткосрочных клинических исследований выявил повышенный риск развития ишемических событий при лечении росиглитазоном по сравнению с группами контроля в целом (плацебо плюс активные препараты) В этом же анализе при сравнении росиглитазона с другими пероральными гипогликемическими препаратами различий в частоте ишемических событий не отмечено. Связь между приемом росиглитазона и риском развития ишемии не установлена. Увеличение риска развития ишемического поражения миокарда наблюдалось у пациентов, получавших терапию нитратами исходно или в течение клинического исследования по поводу установленной ишемической болезни сердца. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.
В настоящее время нет достоверных данных о снижении риска макроваскулярных осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при приеме пероральных гипогликемиче-ских препаратов, в том числе тиазолидиндионов.
Так как у больных сахарным диабетом 2 типа повышается риск развития ИБС независимо от выбора перорального гипогликемического препарата, необходимо принимать соответствующие меры для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Нарушение зрения
Имеются редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У тех же пациентов часто сообщалось о развитии периферических отеков. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Следует иметь в виду возможность развития данного осложнения при жалобах пациента на снижение остроты зрения.
Гипогликемия
Возможно развитие гипогликемии, связанной с сочетанным применением росиглитазона и производных сульфонилмочевины, в связи с чем может потребоваться снижение дозы сопутствующего препарата.
Влияние на состояние костной ткани
В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9,3%; 2,7 случая на 100 пациенто-лет) по сравнению с группами метформина (5,1%; 1,5 случая на 100 пациенто-лет) и глибури-да/глибенкламида (3,5%; 1,3 случая на 100 пациенто-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касались перелома предплечья, кисти и стопы. При назначении росиглитазона, особенно женщинам, должно приниматься во внимание возможное увеличение риска переломов. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержание здоровья кости в соответствии с принятыми стандартами терапии.
Одновременное назначение с другими препаратами При одновременном назначении с ингибиторами или индукторами CYP2C8 могут потребоваться тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона.
Мониторинг функции печени
В ходе рутинной практики были зарегистрированы редкие сообщения о повреждении печени. Данные по применению росиглитазона у пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов (AЛT в 2,5 раза выше значения верхнего предела нормы) ограничены. Таким образом, перед началом и периодически во время лечения в зависимости от клинической картины у всех пациентов должен контролироваться уровень печеночных ферментов. Лечение росиглитазоном не начинают при повышении активности печеночных ферментов в 2,5 раза превышающем верхнюю границу нормы (ВГН), или в случае наличия любого признака заболевания печени. При превышении ВГН более чем в 3 раза на фоне лечения необходимо как можно скорее произвести повторную оценку показателей. В том случае, если значения остаются превышающими ВГН в 3 раза, лечение росиглитазоном прекращают. В случае развития симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, утомляемость, анорексия и/или потемнение мочи, необходимо оценить активность печеночных ферментов. Решение о продолжении терапии росиглитазоном должно базироваться на клинической картине и данных лабораторных исследований. При появлении желтухи лечение росиглитазоном необходимо отменить.
Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. В отношении применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью данных недостаточно, поэтому препарат следует применять с осторожностью.

Влияние на способность управлять автомобилем и /или другими механизмами
Росиглитазон не оказывает влияния на работу, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автомобиля).

Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 4 мг и 8 мг.
По 14 таблеток в ПВХ/А1 блистеры. По 2, 4 или 8 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По 7 таблеток в ПВХ/А1 блистеры. Один блистер вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: по рецепту.

Производитель
1. «Глаксо Вэллком С.А.», Испания / Glaxo Wellcome S.A., Spain. Авда. де Экстремадура 3, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания / Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero Burgos, Spain
или
2. «Глаксо Вэллком Продакшен», Франция / Glaxo Wellcome Production, France. Террас 1, Рю Жозеф Кюне Зи дю Терра, 53100, Майенн, Франция/ Terras 1, Rue Joseph Cugnot Zi Du Terras, 53100 Mayenne, France.
Держатель регистрационного удостоверения: ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Россия.