МНН
Азатиоприн

Лекарственная форма
таблетки покрытые оболочкой

Химическое название
6 - [(1 - метил - 4 - нитро - 1н - имидазол - 5 - ил) тио) ] - 1н - пурин (и в виде натриевой соли)

 

Описание

Светло-желтый с зеленоватым оттенком кристаллический порошок, практически нерастворим в воде и этаноле, легко растворим в щелочах.

 

Фармакологическое действие

Тиоловое производное, конкурентный антагонист гипоксантина, по химическому строению и биологическому действию близок к пуриновым основаниям; оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу, переводящую пуринетол в тиоинозиновую кислоту (ТИК). ТИК подавляет ряд реакций с участием инозиновой кислоты (ИК), включая превращение ИК в ксантиновую и адениловую кислоты.

В ходе метилирования ТИК образуется метаболит, блокирующий глутамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу - фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. В связи с потерей способности клеток образовывать ТИК возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну.

Иммунодепрессивное действие обусловлено гипоплазией лимфоидной ткани, снижением количества T-лимфоцитов, нарушением синтеза Ig, появлением в крови атипичных фагоцитов и подавлением клеточно-опосредованных аллергических реакций.

В сравнении с меркаптопурином иммунодепрессивное действие выражено относительно сильнее (при меньшей цитостатической активности). В больших дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.

 

Фармакокинетика

Абсорбция - высокая, время наступления Cmax - 1-2 ч. Проникает через плаценту, накапливается в грудном молоке. Связь с белками плазмы - низкая. Среднетерапевтические дозы создают в крови очень низкие концентрации (менее 1 мкг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительностью эффекта.

После 'первого прохождения' через печень метаболизируется в меркаптопурин (активный метаболит), быстро захватывается из крови тканями. Окисление и метилирование - в печени, эритроцитах с образованием фармакологически неактивного метаболита (6-тиомочевая кислота) под воздействием ксантиноксидазы. T1/2 - 5 ч. Удаляется при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла.

 

Показания к применению

Профилактика реакции отторжения при трансплантации почек, ревматоидный артрит, хронический активный гепатит, СКВ, дерматомиозит, узелковый периартериит, приобретенная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, гангренозная пиодермия, псориаз, болезнь Крона, язвенный колит, миастения, пузырчатка, синдром Рейтера, лучевой дерматит, псевдогипертрофическая миопатия.

Неэффективность и противопоказания к назначению ГКС или необходимость снижения их дозировки (у больных с побочными эффектами от их применения и/или высоким риском их развития).

 

Противопоказания

Гиперчувствительность, угнетение гемопоэза (гипопластическая и апластическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения), печеночная недостаточность, беременность, период лактации, детский возраст.

 

Режим дозирования

Внутрь. Трансплантация: лечение начинают с перорального приема 'ударной' дозы 5 мг/кг, поддерживающая доза - 1-4 мг/кг/сут (если пероральный прием невозможен, поддерживающая доза вводится в/в - 1-2.5 мг/кг/сут). Лечение при отсутствии противопоказаний может проводиться в течение неограниченного времени. При гомотрансплантации - до операции (за 1-7 дней) ежедневно 4 мг/кг/сут в 2-3 приема. После операции - в той же дозе в течение 1-2 мес, затем по 2-3 мг/кг. В случае возникновения симптомов отторжения пересаженного органа дозу вновь повышают до 4 мг/кг/сут. Применяют препарат длительно.

При хроническом активном гепатите, ревматоидном артрите - 1-2.5 мг/кг/сут в течение длительного времени с постепенным снижением дозы до 0.5 мг/кг 1 раз в сутки.

Аутоиммунные заболевания: 1.5-2 мг/кг в 2-4 приема. Длительность устанавливается индивидуально.

Псориаз: 0.05 г 3-4 раза в сутки. Курс лечения - 14-48 дней.

 

Побочное действие

Со стороны органов кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), мегалобластный эритропоэз, макроцитоз, редко - гемолитическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея, боль в животе, холестаз, нарушение функции печени (гипербилирубинемия, повышение активности 'печеночных' трансаминаз и ЩФ); у больных после трансплантации органов - панкреатит, изъязвление желудка и 12-перстной кишки, кишечное кровотечение, некроз и перфорации кишечника; при длительном применении - токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, миалгия, артралгия, лекарственная лихорадка.

Прочие: панувеит, острая почечная недостаточность, развитие вторичных инфекций, менингеальные реакции, интерстициальный пневмонит, алопеция, при длительном применении - мутагенность (является потенциально мутагенным и вызывает хромосомные изменения у человека), тератогенность, канцерогенность (злокачественные опухоли: лимфоретикулярные, эпителиальные, опухоли кожи на участках, подвергаемых воздействию солнечных лучей).

 

Передозировка

Симптомы: диспепсические явления, панцитопения, повышение активности 'печеночных' трансаминаз, гипербилирубинемия.

Лечение: симптоматическое.

 

Взаимодействие

Снижает выраженность миорелаксации, вызываемой недеполяризирующими миорелаксантами, усиливает нервно-мышечную блокаду, вызываемую суксаметонием.

Аллопуринол угнетает метаболизм азатиоприна, способствует повышению его концентрации в организме и возможности развития токсического действия.

Усиливает действие иммунодепрессантов, цитостатиков. Взаимодействие с рифампицином может быть причиной отторжения трансплантата. При применении с ко-тримоксазолом возможно усиление миелотоксичного действия азатиоприна.

Ингибиторы АПФ увеличивают риск развития побочных эффектов (анемия, лейкопения).

Снижает активность непрямых антикоагулянтов.

 

Особые указания

Клинический эффект может не проявляться в течение нескольких дней или недель после начала лечения (если в течение 3 мес состояние больного не улучшается, следует пересмотреть целесообразность назначения азатиоприна).

Высокий риск отторжения трансплантата через несколько недель после прекращения лечения сохраняется даже в тех случаях, когда лечение продолжалось в течение ряда лет.

В течение первых 8 нед лечения необходимо каждые 7 дней проводить клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов. При уменьшении количества лейкоцитов до 4 тыс./мкл дозу уменьшают, а при 3 тыс./мкл отменяют и назначают повторные переливания крови, стимуляторы лейкопоэза.

Больные должны быть предупреждены о невозможности длительного нахождения на солнце; у них должен регулярно проводиться осмотр кожи; больные с системными заболеваниями соединительной ткани - о недопустимости самовольной отмены лечения (возможность обострения основного заболевания).

Проникая через плаценту, вызывает временное нарушение иммунной функции плода.