Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-000565
Дата регистрации:	14.07.2011
Дата переоформления:	15.04.2021
Дата окончания
Срок введения в гражданский оборот:	бессрочный
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед -Великобритания
Торговое наименование лекарственного препарата:	Целзентри
Международное непатентованное или химическое наименование:	Маравирок

Упаковки:

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
Лекарственная форма	Дозировка	Упаковки
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	150 мг	5 лет	При температуре не выше 25 град.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	150 мг	10 шт. - блистеры (6 шт.) - пачки картонные (60 шт.) - По рецепту
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	300 мг	5 лет	При температуре не выше 25 град.
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	300 мг	10 шт. - блистеры (6 шт.) - пачки картонные (60 шт.) - По рецепту

Производитель:

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (Все стадии, включая выпускающий контроль качества)	Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ	Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany	Германия

Фармако-терапевтическая группа
противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ	АТХ
J05AX09	Маравирок

Целзентри(Celsentri)

Действующее вещество:

Маравирок

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка содержит:

Наименование компонентов	Количество, мг
Наименование компонентов	150 мг	300 мг
Действующее вещество
Маравирок	150,00	300,00
Вспомогательные вещества
Целлюлоза микрокристаллическая	282,00	564,00
Кальция гидрофосфат	142,50	285,00
Карбоксиметилкрахмал натрия	18,00	36,00
Магния стеарат	7,50	15,00
Пленочная оболочка
Опадрай II голубой (85G20583)	24,00	48,00

Состав пленочной оболочки:

Опадрай II голубой (85G20583)	Наименование компонентов	Концентрация, % м/м
Голубой	Поливиниловый спирт (частично гидролизованный)	44,00
	Тальк	20,00
	Титана диоксид	19,30
	Макрогол 3350	12,35
	Лецитин соевый	3,50
	Алюминиевый лак на основе индигокармина	0,85

Описание:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг

Овальные двояковыгнутые таблетки голубого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "MVC" и "150" на одной стороне таблетки. Ядро таблетки белого цвета.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг

Овальные двояковыгнутые таблетки голубого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "MVC" и "300" на одной стороне таблетки. Ядро таблетки белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

Противовирусное (ВИЧ) средство

АТХ:

J05AX09 Маравирок

Фармакодинамика:

Механизм действия

Маравирок принадлежит к классу препаратов-антагонистов хемокиновых рецепторов CCR5. У человека маравирок селективно связывается с хемокиновыми рецепторами CCR5, предотвращая проникновение ВИЧ-1, тропного к данным рецепторам, внутрь клетки.

Противовирусная активность in vitro

Маравирок не обладает противовирусной активностью in vitro в отношении вирусов, которые способны использовать CXCR4 в качестве корецептора для проникновения в клетку (вирусы с двойной тропностью или CXCR4-TponHbie вирусы, в целом именуемые ниже "CXCR4-TponHbiMH" вирусами). Скорректированное значение ЭК90 (эффективная концентрация, при которой активность возбудителя in vitro подавляется на 90 %) в сыворотке крови в 43 первичных клинических изолятах ВИЧ-1 составила 0,57 (0,06- 10,7) нг/мл, без значимых изменений между различными протестированными подтипами. Противовирусная активность маравирока в отношении ВИЧ-2 не изучалась.

При совместном применении с другими антиретровирусными препаратами в культуре клеток маравирок не проявлял антагонизм к ряду нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ, а также к ингибитору слияния ВИЧ - энфувиртиду.

Механизмы уклонения вируса

Уклонение вируса от воздействия маравирока может происходить двумя способами: за счет проявления ранее существовавшего вируса, способного использовать CXCR4 в качестве корецептора для проникновения в клетку (CXCR4-тропный вирус), либо селекции вируса, продолжающего использовать исключительно CCR5 рецепторы, связанные с препаратом (CCR5-тропный вирус).

Резистентность in vitro

Варианты ВИЧ-1, обладающие пониженной чувствительностью к маравироку, были отобраны in vitro в результате нескольких пассажей двух CCR5-тропных вирусов (0 лабораторных штаммов, 2 клинических изолята). Резистентные к маравироку вирусы оставались CCR5-тропными, конверсия CCR5-тропного вируса в CXCR4-тропный не происходила.

Фенотипическая резистентность. Кривые "концентрация-эффект" для резистентных к маравироку вирусов были фенотипически охарактеризованы кривыми, которые не достигали 100 % ингибирования в испытаниях с использованием серии разведений маравирока (<100% максимального значения показателя ингибирования (МПИ)). Традиционно применяемая кратность изменения отношения ИК50/ИК90 была непригодна для оценки фенотипической резистентности, так как ее значения в некоторых случаях оставались неизменными, несмотря на существенное снижение чувствительности.

Генотипическая резистентность. Было обнаружено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gpl20 (вирусный белок, который связывается с корецептором CCR5). Положение этих мутаций в различных изолятах отличалось. Поэтому связь этих мутаций с чувствительностью других вирусов к маравироку неизвестна.

Перекрестная резистентность. Все клинические изоляты ВИЧ-1, резистентные к НИОТ, ННИОТ, ИП ВИЧ и энфувиртиду, проявляли чувствительность к маравироку в культуре клеток. Резистентные к маравироку вирусы, возникавшие in vitro, оставались чувствительными к ингибитору слияния ВИЧ энфувиртиду и к ингибитору протеазы ВИЧ саквинавиру.

Резистентность in vivo: пациенты, ранее получавшие терапию

В базовых исследованиях (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) у 7,6 % пациентов в период между скринингом и исходной оценкой (период от 4 до 6 недель) происходило изменение тропизма с CCR5 на CXCR4, либо на двойной/смешанный.

- Неудача терапии при наличии CXCRA-mponuногo вируса

CXCR4-тропный вирус был обнаружен при неудаче лечения примерно у 60 % пациентов, получавших терапию маравироком, по сравнению с 6 % пациентов в группе применения плацебо и оптимизированной базовой терапии (ОБТ). Для исследования вероятного происхождения CXCR4-тропного вируса на фоне лечения был проведен углубленный клональный анализ вируса, выделенного у 20 репрезентативных пациентов (16 пациентов из группы маравирока и 4 пациента из группы плацебо + ОБТ) с выявленным CXCR4- тропным вирусом при неудаче терапии. Данный анализ показал, что CXCR4-тропный вирус происходит от изначально существовавшего источника CXCR4-тропного вируса, не обнаруженного при исходной оценке, а не в результате мутации CCR5-тропного вируса, присутствовавшего при исходной оценке. В ходе анализа тропизма после неудачи терапии маравироком при наличии CXCR4-тропного вируса у пациентов с CCR5-тропным вирусом при исходной оценке было показано, что популяция вируса возвращалась к CCR5-тропизму у 33 из 36 пациентов при последующем наблюдении в течение более 35 дней.

На основании имеющихся данных установлено, что на момент неудачи лечения при наличии CXCR4-тропного вируса характер резистентности к другим антиретровирусным препаратам имеет сходство с таковым в CCR5-тропной популяции в начале исследования. Следовательно, при выборе схемы лечения следует учитывать, что вирусы, входящие в ранее не выявленную CXCR4-тропную популяцию (т.е. второстепенная вирусная популяция), имеют такой же характер резистентности, как и CCR5-тропная популяция.

- Неудача терапии при наличии CCR5-mponного вируса

Фенотипическая резистентность. В случае неэффективного лечения маравироком у пациентов с CCR5-тропным вирусом у 22 из 58 пациентов был выявлен вирус со сниженной чувствительностью к маравироку. У остальных 36 пациентов не были обнаружены признаки наличия вируса с пониженной чувствительностью по результатам исследовательских вирусологических анализов в репрезентативной группе. В последней группе были отмечены признаки, коррелирующие с низким уровнем приверженности к терапии (низкие и переменные уровни лекарственного препарата и, во многих случаях, высокий расчетный показатель остаточной чувствительности к ОБТ). У пациентов с неудачей терапии при наличии только ССR5-тропного вируса маравирок может считаться все еще активным, если значение МПИ составляет ≥ 95 % (по результатам теста PhenoSense Entry). Остаточная активность in vivo для вирусов со значением МПИ < 95 % не определена.

Генотипическая резистентность. На сегодняшний день характерная(ые) мутация(и) не установлена(ы). Для относительно небольшого количества пациентов терапия, включающая маравирок, была неэффективна в связи с развитием фенотипической резистентности (т.е. способности к использованию связанных с препаратом CCR5 рецепторов с МПИ <95%). Тем не менее, замены аминокислот gp120, выявленные у данных вирусов, зависят от условий каждого конкретного случая и сами по себе не поддаются прогнозированию в отношении чувствительности к маравироку.

Фармакокинетика:

Всасывание

Абсорбция маравирока вариабельна и характеризуется множественными пиками. У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь таблетки маравирока в дозе 300 мг средняя пиковая концентрация маравирока в плазме крови достигается через 2 ч (диапазон 0,5-4 ч). При приеме маравирока внутрь в диапазоне доз от 1 до 1200 мг его фармакокинетика имеет независимый от дозы характер. Абсолютная биодоступность маравирока при приеме в дозе 100 мг составляет 23 %, предполагаемая биодоступность для дозы 300 мг составляет 33 %. Маравирок является субстратом для эффлюксного переносчика Р-гликопротеина.

У взрослых здоровых добровольцев применение таблеток маравирока в дозе 300 мг одновременно с жирной пищей во время завтрака сопровождалось уменьшением Сmах и AUC маравирока на 33 %. В исследованиях по оценке применения препарата в форме таблеток было показано, что при более высоких дозах влияние приема пищи уменьшается. В исследованиях по оценке применения маравирока в форме таблеток у взрослых пациентов, в которых была продемонстрирована эффективность/противовирусная активность и безопасность маравирока, ограничения по приему пищи не вводились. Таким образом, маравирок в форме таблеток можно принимать в рекомендованных дозах независимо от приема пищи.

Распределение

Маравирок связывается (примерно на 76 %) с белками плазмы крови человека и характеризуется умеренным сродством к альбумину и альфа-1 кислому гликопротеину. Объем распределения маравирока составляет примерно 194 л.

Метаболизм

В исследованиях у человека и исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека и экспрессируемых ферментов было продемонстрировано, что маравирок преимущественно метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450 до метаболитов, которые практически неактивны в отношении ВИЧ-1. В исследованиях in vitro было показано, что CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм маравирока. Также в исследованиях in vitro было показано, что полиморфные ферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 не вносят существенный вклад в метаболизм маравирока.

После однократного приема внутрь в дозе 300 мг маравирок является основным циркулирующим веществом в плазме крови (примерно 42 % радиоактивной фракции). Наиболее значимым циркулирующим метаболитом (примерно 22 % радиоактивной фракции) у человека является вторичный амин, образованный в ходе N-дезалкилирования. Этот полярный метаболит не обладает значимой фармакологической активностью. Другие метаболиты представляют собой продукты моноокисления и составляют незначительную часть радиоактивной фракции плазмы крови.

Выведение

Было проведено исследование массового баланса и выведения при применении однократной дозы маравирока 300 мг, меченого 14С. Примерно 20 % радиоактивной фракции выводилось почками, а 76%-через кишечник в течение 168 ч. Маравирок являлся основным веществом, присутствующим в моче (в среднем 8 % дозы) и кале (в среднем 25 % дозы). Остальная часть выводилась в виде метаболитов. После внутривенного введения (30 мг) период полувыведения маравирока составлял 13,2 ч, 22% дозы выводилось в неизмененном виде почками, а значения общего и почечного клиренса составляли 44,0 л/ч и 10,2 л/ч соответственно.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика маравирока у детей младше 16 лет не изучалась.

Пациенты пожилого возраста

При проведении популяционного анализа результатов исследований фазы I/IIa и фазы III (возраст 16-65 лет) влияние возраста на фармакокинетику маравирока выявлено не было. Фармакокинетика маравирока у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек

Проведено исследование фармакокинетики маравирока при однократном приеме в дозе 300 мг у взрослых пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин, n=6) и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) по сравнению со здоровыми добровольцами (n = 6). Средние геометрические значения AUCinf (КВ%) для маравирока составляли: у здоровых добровольцев (нормальная функция почек) - 1348,4 нг×ч/мл (61 %); у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени - 4367,7 нг×ч/мл (52 %); у пациентов с ТСПН - 2677,4 нг×ч/мл (40 %) (прием дозы после диализа) и 2805,5 нг×ч/мл (45 %) (прием дозы перед диализом). Значения Сmах (КВ%) составляли: у здоровых добровольцев (нормальная функция почек) - 335,6 нг/мл (87 %); у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени - 801,2 нг/мл (56 %); у пациентов с ТСПН - 576,7 нг/мл (51 %) (прием дозы после диализа) и 478,5 нг/мл (38 %) (прием дозы перед диализом). Диализ оказывал минимальное влияние на экспозицию маравирока у пациентов с ТСПН. В исследованиях с однократным приемом маравирока в дозе 300 мг его экспозиция у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и ТСПН находилась в том же диапазоне, что и у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек. В связи с этим отсутствует необходимость в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек, принимающих маравирок без мощных ингибиторов изофермента CYP3A4.

Кроме того, в данном исследовании было проведено сравнение фармакокинетики маравирока при многократном применении в комбинации с саквинавиром/ритонавиром в дозе 1000/100 мг два раза в сутки в течение семи дней (сочетание с мощным ингибитором изофермента CYP3A4) у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина >50 и ≤80 мл/мин, n = 6) и нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥30 и ≤50 мл/мин, n = 6) по сравнению со здоровыми добровольцами (n = 6). Пациенты получали маравирок в дозе 150 мг с различным интервалом (здоровые добровольцы - каждые 12 ч; пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести - каждые 24 ч; пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести - каждые 48 ч). Средняя концентрация (Cavg) маравирока в течение 24 ч составляла 445,1 нг/мл, 338,3 нг/мл и 223,7 нг/мл у пациентов с нормальной функцией почек, нарушением функции почек легкой степени тяжести и нарушением функции почек средней степени тяжести соответственно. Cavg маравирока через 24-48 ч у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести была ниже (Cavg = 32,8 нг/мл). Таким образом, у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (и с экстраполяцией на пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести) частота дозирования, превышающая 24 ч, может привести к недостаточной экспозиции препарата в интервале 24-48 ч. Взрослым пациентам с нарушением функции почек, получающим маравирок совместно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, рекомендовано применение маравирока в дозе 150 мг каждые 24 ч.

Пациенты с нарушением функции печени

Маравирок метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Проведено исследование фармакокинетики маравирока при однократном приеме в дозе 300 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, n = 8) и средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью, n= 8) по сравнению со здоровыми добровольцами (n = 8). Средние геометрические значения Стах и площади под кривой "концентрация-время" до последнего измерения (AUClast) были на 11 % и 25 % соответственно выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести и на 32 % и 46 % соответственно выше у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Влияние нарушения функции печени средней степени тяжести может быть недооценено в связи с небольшим количеством данных, полученных от пациентов со сниженной метаболической активностью, и с повышенным почечным клиренсом у таких пациентов, поэтому результаты следует интерпретировать с осторожностью. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени фармакокинетика маравирока не изучалась.

Другие характеристики пациентов

Расовая принадлежность. Объединенные данные популяционного анализа фармакокинетики в фазе I/IIа показали, что экспозиция у представителей монголоидной расы (n = 95) была на 26,5 % выше по сравнению с представителями других рас (n= 318). Однако в исследовании по оценке фармакокинетических различий между пациентами европеоидной расы (n = 12) и монголоидной расы (n = 12) не были выявлены различия между этими двумя популяциями. Данные популяционного анализа фармакокинетики у всех пациентов, которые принимали маравирок в исследовании MERIT, показали статистически значимое различие в экспозиции: на 17,5% более высокая экспозиция наблюдалась у объединенной группы пациентов негроидной расы (n=143) и других пациентов (n = 35) по сравнению с объединенной группой пациентов европеоидной расы (n = 327) и монголоидной расы (n=10). Результаты исследования фазы I с участием здоровых добровольцев показали более высокий уровень экспозиции маравирока у представителей негроидной расы (17%) по сравнению с представителями европеоидной расы с таким же генотипом CYP3A5 (при отсутствии аллеля CYP3A5*1). Коррекция дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Пол. Результаты популяционного фармакокинетического анализа объединенных данных, полученных в фазе I/IIа, показали, что пол не оказывает влияние на концентрацию маравирока (женщины составляли 23,2 % общей популяции; n= 96). Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Фармакогеномика

Влияние генотипа CYP3А5 на экспозицию маравирока не считается клинически значимым, и коррекция дозы маравирока в зависимости от генотипа CYP3A5, расовой или этнической принадлежности не требуется.

Показания:

Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших или получавших антиретровирусную терапию, инфицированных ВИЧ-1 с тропизмом только к CCR5 корецептору, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к маравироку или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

- Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

- Аллергия на арахис или сою.

С осторожностью:

Препарат Целзентриследует применять с осторожностью при:

- сердечно-сосудистых заболеваниях или повышенном риске развития сердечнососудистых заболеваний;

- сопутствующем гепатите В или С (в связи с недостаточностью данных о применении у таких пациентов);

- нарушении функции печени (в связи с незначительным опытом применения у таких пациентов);

- нарушении функции почек тяжелой степени у пациентов с наличием факторов риска развития ортостатической гипотензии или ортостатической гипотензией в анамнезе, либо при одновременном применении препаратов, приводящих к снижению артериального давления, в связи с риском развития у данных пациентов ортостатической гипотензии;

- наличии сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, в связи с повышенным риском развития нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, вызванных ортостатической гипотензией;

- тяжелой почечной недостаточности с одновременным применением бустированных ИП ВИЧ (таких как саквинавир, дарунавир, лопинавир - все в сочетании с ритонавиром) (в связи с риском развития ортостатической гипотензии);

- одновременном приеме флуконазола.

Не рекомендуется одновременное применение препарата Целзентрисо следующими препаратами:

- фосампренавир + ритонавир;

- рифампицин + эфавиренз;

- зверобой продырявленный и препараты, его содержащие.

Беременность и лактация:

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Целзентрина фертильность у человека. В исследованиях на крысах нежелательное влияние на фертильность самцов или самок не выявлено.

Беременность

Значимые клинические данные о применении препарата Целзентри ® во время беременности отсутствуют. В исследованиях у крыс и кроликов была выявлена репродуктивная токсичность при применении препарата в высоких концентрациях. У этих видов животных первичная фармакологическая активность (сродство к рецепторам CCR5) была ограничена. Препарат Целзентри ® следует применять во время беременности только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Специалисты рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности отказаться от кормления грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

На основании данных, полученных у животных, ожидается, что маравирок будет экскретироваться с грудным молоком у человека, хотя в исследованиях с участием человека это не было подтверждено.

Способ применения и дозы:

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

В начале лечения препаратом Целзентриследует принять во внимание следующее:

- Для надлежащего применения маравирока необходимо проведение теста на тропизм методом количественного анализа, валидированным должным образом и обладающим требуемой чувствительностью.

- Маравирок не рекомендуется применять у пациентов с двойным/смешанным или СХСR4-тропным ВИЧ-1, так как в данной группе пациентов не была продемонстрирована эффективность препарата в исследовании фазы II.

Препарат Целзентриможно принимать независимо от приема пищи.

В настоящее время отсутствуют данные о повторном применении препарата Целзентри* у пациентов, у которых на данный момент определяется только ССИ5-тропный ВИЧ-1, но в анамнезе имеется неудача лечения препаратом Целзентри(или другими антагонистами CCR5) двойного/смешанного или СХСR4-тропного ВИЧ-1. Отсутствуют данные относительно перехода от применения лекарственного препарата другого антиретровирусного класса к применению препарата Целзентриу пациентов с вирусной супрессией. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных способов лечения.

Взрослые

Рекомендованная доза маравирока составляет 150, 300 или 600 мг два раза в сутки в зависимости от взаимодействия с сопутствующими антиретровирусными препаратами или другими лекарственными средствами (см. таблицу 1 и раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования у взрослых

Сопутствующие лекарственные препараты	Рекомендованная доза препарата Целзентри®
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (с индуктором изофермента CYP3A4 или без него), включая следующие препараты, но не ограничиваясь ими: ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир и фосампренавир + ритонавир); кобицистат; боцепревир,телапревир; эфавиренз + ИП ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир и фосампренавир + ритонавир); этравирин + ИП ВИЧ (исключая фосампренавир + ритонавир); рифабутин + ИП ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир и фосампренавир + ритонавир); кларитромицин, телитромицин; кетоконазол, итраконазол.	150 мг два раза в сутки
Мощные индукторы изофермента CYP3A4 (без мощного ингибитора изофермента CYP3A4), включая следующие препараты, но не ограничиваясь ими: эфавиренз; эфавиренз + типранавир + ритонавир; рифампицин.		600 мг два раза в сутки
Другие сопутствующие препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам или мощным индукторам изофермента CYP3A4, включая: НИОТ (ламивудин, тенофовир, зидовудин); ралтегравир, невирапин, пегилированный интерферон и рибавирин; типранавир + ритонавир; сульфаметоксазол + триметоприм; рифабутин + типранавир + ритонавир; флуконазол; метадон, бупренорфин; статины; дигоксин; этинилэстрадиол, левоноргестрел; мидазолам.		300 мг

Особые группы пациентов

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Целзентриу детей в возрасте младше 18 лет не установлены, поэтому применение у детей не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста

Опыт применения у пациентов старше 65 лет ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата Целзентри ® у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат Целзентриследует применять в дозе 150 мг один раз в сутки у взрослых пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 80 мл/мин), если данные пациенты одновременно принимают мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как:

- ИП ВИЧ, бустированные ритонавиром (исключая типранавир + ритонавир);

- кобицистат;

- итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин;

- телапревир, боцепревир.

Препарат Целзентриследует применять с осторожностью у взрослых пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), принимающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

Пациенты с нарушением функции печени

Ограниченные данные у взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести показали незначительное увеличение среднего значения Сmах маравирока, что указывает на отсутствие необходимости коррекции дозы. Тем не менее, маравирок следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.

Побочные эффекты:

Оценка связанных с терапией нежелательных реакций у пациентов, инфицированных ССR5-тропным ВИЧ-1, была проведена на основании объединенных данных двух исследований фазы IIb-III с участием взрослых пациентов с предшествующим опытом лечения (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) и одного исследования с участием взрослых пациентов, ранее не получавших лечение (MERIT).

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, зарегистрированными в исследованиях фазы IIb -III, являлись тошнота, диарея, утомляемость и головная боль. Эти нежелательные реакции встречались часто (≥ 1/100 и < 1/10).

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. В каждой группе с указанной частотой встречаемости нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным). Приведенные ниже нежелательные реакции и отклонения лабораторных показателей не классифицированы в зависимости от степени воздействия препарата.

Таблица 2. Нежелательные реакции, наблюдаемые во время клинических исследований и в пострегистрационный период

Системно-органный класс	Нежелательная реакция	Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Пневмония, кандидоз пищевода	Нечасто
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Рак желчного протока, диффузная В- крупноклеточная лимфома, болезнь Ходжкина, метастазы в кости, метастазы в печени, метастазы в брюшине, рак носоглотки, рак пищевода	Редко
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Анемия	Часто
	Панцитопения, гранулоцитопения	Редко
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Анорексия	Часто
Нарушения психики	Депрессия, бессонница	Часто
Нарушения со стороны нервной системы	Эпилептический припадок, эпилепсия	Нечасто
Нарушения со стороны сердца	Стенокардия	Редко
Нарушения со стороны сосудов	Ортостатическая гипотензия	Нечасто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Боли в области живота, метеоризм, тошнота	Часто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)	Часто
	Гипербилирубинемия, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)	Нечасто
	Токсический гепатит, печеночная недостаточность, цирроз печени, повышение активности щелочной фосфатазы крови	Редко
	Печеночная недостаточность с аллергическими проявлениями	Очень редко
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Сыпь	Часто
	Синдром Стивенса-Джонсона	Редко
	Токсический эпидермальный некролиз	Неизвестно
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Миозит, повышение активности креатинфосфокиназы в крови	Нечасто
	Мышечная атрофия	Редко
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Почечная недостаточность, протеинурия	Нечасто
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Астения	Часто

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности замедленного типа, включая сыпь, лихорадку, эозинофилию и реакции со стороны печени, обычно через 2-6 недель после начала терапии. Нежелательные реакции со стороны кожи и печени могут быть представлены как единичными явлениями, так и комбинацией.Описание отдельных нежелательных реакций

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала применения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также были зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), однако время до развития указанных явлений варьирует, и эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала терапии.

Были зарегистрированы случаи развития остеонекроза, в частности, у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздней стадии ВИЧ-инфекции или при продолжительном применении комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ). Частота встречаемости данного явления неизвестна.

Были зарегистрированы случаи обморока, вызванного ортостатической гипотензией.

Отклонения лабораторных показателей

Таблица 3. Частота встречаемости ≥ 1 % для отклонений 3-4 степени (по шкале ACTG) на основании максимального отклонения результатов лабораторных испытаний без учета исходных значений в исследованиях MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 (объединенный анализ, до 48 недель)

Лабораторный показатель	Предел	*Маравирок 300 мг два раза в сутки + ОБТ N = 421(%)**	Плацебо + ОБТ *N = 207 (%)**
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
ACT	> 5,0 х ВГН	4,8	2,9
АЛТ	> 5,0 х ВГН	2,6	3,4
Общий билирубин	> 5,0 х ВГН	5,5	5,3
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Амилаза	> 2,0 х ВГН	5,7	5,8
Липаза	> 2,0 х ВГН	4,9	6,3
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Абсолютное число нейтрофилов	< 750/мм3	4,3	1,9

* - % от общего количества пациентов для каждого лабораторного показателя;

ВГН - верхняя граница нормы;

ОБТ - оптимизированная базовая терапия.

Исследования MOTIVATE были продлены сверх 96 недель, а фаза наблюдения - до 5 лет для оценки долгосрочной безопасности маравирока. Выбранные конечные точки для оценки долгосрочной безопасности включали летальный исход, СПИД-индикаторные состояния, печеночную недостаточность, инфаркт миокарда и ишемическую болезнь сердца, злокачественные новообразования, рабдомиолиз и другие серьезные явления инфекционного характера, связанные с терапией маравироком. Частота встречаемости этих выбранных конечных точек у пациентов, принимающих маравирок в данной фазе наблюдения, была сопоставима с данными, полученными на более ранних временных точках.

При лечении пациентов, ранее не получавших терапию, частота лабораторных отклонений 3 и 4 степени (по шкале ACTG) была сопоставима у пациентов, получавших маравирок, и у пациентов, получавших эфавиренз.

Передозировка:

Симптомы и признаки

Максимальная доза, использованная в клинических исследованиях, составила 1200 мг. Ограничивающей дозу нежелательной реакцией являлась ортостатическая гипотензия.

У собак и обезьян при концентрации препарата в плазме крови, в 6 и 12 раз (соответственно) превышающей ожидаемую концентрацию у человека при применении максимальной рекомендуемой дозы 300 мг два раза в сутки, наблюдалось удлинение интервала QT. Однако в клинических исследованиях фазы III при применении рекомендованной дозы маравирока, а также в специальном фармакокинетическом исследовании по оценке способности маравирока вызывать удлинение интервала QT, не наблюдалось клинически значимое удлинение интервала QT по сравнению с применением только ОБТ.

Лечение

Специфический антидот для лечения передозировки маравироком не существует. Лечение передозировки должно включать общую поддерживающую терапию, в том числе сохранение пациентом горизонтального положения, тщательное наблюдение за жизненно важными показателями пациента, измерение артериального давления и проведение ЭКГ.

При наличии показаний удаление неабсорбированного