Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	10 мг	2 года	При температуре не выше 25 град., в оригинальной упаковке
		10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные- По рецепту 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные- По рецепту 30 шт. - банки - пачки картонные- По рецепту
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	20 мг	2 года	При температуре не выше 25 град., в оригинальной упаковке
		10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные- По рецепту 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные- По рецепту 30 шт. - банки - пачки картонные- По рецепту
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	40 мг	2 года	При температуре не выше 25 град., в оригинальной упаковке
		10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные- По рецепту 10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные- По рецепту 30 шт. - банки - пачки картонные- По рецепту

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (готовой ЛФ)	ОАО "Ирбитский химфармзавод"	623856, Свердловская область, г. Ирбит, ул. Карла Маркса, д. 124-а	Россия
2	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	ОАО "Ирбитский химфармзавод"	623856, Свердловская область, г. Ирбит, ул. Карла Маркса, д. 124-а	Россия
3	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	ОАО "Ирбитский химфармзавод"	623856, Свердловская область, г. Ирбит, ул. Карла Маркса, д. 124-а	Россия
4	Выпускающий контроль качества	ОАО "Ирбитский химфармзавод"	623856, Свердловская область, г. Ирбит, ул. Карла Маркса, д. 124	Россия

Фармако-терапевтическая группа гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор

Код АТХ	АТХ
C10AA05	Аторвастатин

Аторвастатин Авексима (Atorvastatin Avexima)
Действующее вещество: Аторвастатин
Лекарственная форма:  таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: аторвастатин кальция - 10, 85 мг или 21,69 мг или 43,38 мг, в пересчете на аторвастатин - 10 мг или 20 мг или 40 мг;

вспомогательные вещества (ядро): кальция карбонат - 33 мг или 66 мг или 132 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 60 мг или 120 мг или 240 мг, лактозы моногидрат - 32,05 мг или 64,11 мг или 128,22 мг, кроскармеллоза натрия - 9 мг или 18 мг или 36 мг, натрия лаурилсульфат - 0,6 мг или 1,2 мг или 2,4 мг, гипромеллоза - 3 мг или 6 мг или 12 мг, кальция стеарат - 1,5 мг или 3 мг или 6 мг,

вспомогательные вещества (оболочка): гипромеллоза - 3,3 мг или 6,6 мг или 13,2 мг, макрогол - 0,95 мг или 1,9 мг или 3,8 мг, титана диоксид - 0,65 мг или 1,3 мг или 2,6 мг, тальк - 0,1 мг или 0,2 мг или 0,4 мг.

Описание:

Таблетки 10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки с пленочным покрытием.

Таблетки 20 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки с пленочным покрытием.

Таблетки 40 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки с пленочным покрытием.
Фармакотерапевтическая группа:Гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор
АТХ:  

C.10.A.A   Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы

C.10.A.A.05   Аторвастатин

Фармакодинамика:

Аторвастатин - гиполипидемический препарат из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы - ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стероидов, включая холестерин. Подавление аторвастатином синтеза холестерина (Хс) приводит к повышенной реактивности рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в печени и внепеченочных тканях. Эти рецепторы связывают частицы ЛПНП и удаляют их из плазмы крови, что приводит к снижению концентрации холестерина ЛПНП (Хс-ЛПНП) в крови.

Антисклеротический эффект препарата проявляется воздействием аторвастатина на стенки сосудов и компоненты крови. Аторвастатин подавляет синтез изопреноидов, являющихся факторами роста внутренней оболочки сосудов. Под действием аторвастатина улучшается эндотелийзависимое расширение кровеносных сосудов. Аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В, триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) и аполипопротеина А.

Аторвастатин снижает вязкость плазмы крови и активность некоторых факторов свертывания и агрегации тромбоцитов. Благодаря этому он улучшает гемодинамику и нормализует состояние свертывающей системы. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы также оказывают действие на метаболизм макрофагов, блокируют их активацию и предупреждают разрыв атеросклеротической бляшки.

Как правило, терапевтический эффект аторвастатина развивается через 2 недели после начала приема препарата, а максимальный эффект достигается через 4 недели.

Достоверно снижает риск развития ишемических осложнений (в т.ч. смерть от инфаркта миокарда) на 16%; риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда - на 26%.

Фармакокинетика:

Всасывание

При приеме внутрь аторвастатин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) в плазме крови составляет 1-2 ч. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА- редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена, пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и эффектом "первичного прохождения" через печень.

Одновременный прием пищи несколько снижает скорость и длительность абсорбции аторвастатина (на 25% и 9% соответственно), о чем свидетельствуют результаты определения максимальной концентрации (Сmах) аторвастатина и площади под кривой "концентрация - время" (AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина натощак.

Распределение

Средний объем распределения (Vd) составляет около 381 л, связывание с белками плазмы крови не менее 98%. Аторвастатин не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Метаболизм

Метаболизируется преимущественно в печени под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 с образованием фармакологически активных метаболитов: орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления. Метаболиты обусловливают примерно 70% ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы. Ингибирующая активность сохраняется в течение 20-30 ч.

Выведение

Аторвастатин выводится в основном с желчью, не подвергается выраженной кишечнопеченочной рециркуляции. Период полувыведения (Т1/2) - около 14 ч. После приёма внутрь в моче обнаруживается менее 2% дозы этого лекарственного препарата.

Особые группы пациентов

Пол

Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличается от таковой у мужчин. У женщин Сmах выше на 20%, a AUC - ниже на 10%, чем у мужчин. Эти различия не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").

Патенты пожилого возраста

Сmах и AUC препарата у пожилых пациентов (старше 65 лет) на 40% и 30% (соответственно) выше, чем у взрослых пациентов молодого возраста, что не требует коррекции дозы (см. раздел "Способ применения и дозы"), так как результаты гиполипидемической терапии сравнимы с таковыми у взрослых пациентов молодого возраста.

Дети

Исследование фармакокинетики аторвастатина у детей не проводилось.

Генетический полиморфизм

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLC01B1 имеется риск повышения экспозиции (AUC) аторвастатин а, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLC01B1 с.521СС) связан с повышением AUC аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521TT). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Таблица 1. Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Препарат, дозировка	Аторвастатин
	Доза (мг)	Изменение AUC1	Изменение Сmах1
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза	10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней	? 8,7	? 10,7
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней	10 мг, однократно	? 9,4	? 8,6
Телапревир 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней	20 мг, однократно	? 7,88	? 10,6
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней	40 мг, однократно	? 2,30	? 2,66
Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней	20 мг один раз в сутки, в течение 4 дней	? 5,9	? 4,7
Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней	40 мг один раз в сутки, в течение 4 дней	? 3,9	? 4,3
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней	80 мг один раз в сутки, в течение 8 дней	? 4,4	? 5,4
Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней	10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней	? 3,4	? 2,25
Итраконазол 200 мг один раз в сутки в течение 4 дней	40 мг, однократно	? 3,3	? 20%
Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней	10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней	? 2,53	? 2,84
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней	10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней	? 2,3	? 4,04
Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней	10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней	? 0,74	? 2,2
Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки2	40 мг, однократно	? 0,37	? 0,16
Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, в течение 28 дней	40 мг, однократно	? 0,51	0
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней	10 мг, однократно	? 0,33	? 0,38
Амлодипин 10 мг, однократно	80 мг, однократно	? 0,15	? 0,12
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, в течение 2 недель	10 мг один раз в сутки, в течение 2 недель	? 0,001	? 0,11
Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 28 недель	40 мг один раз в сутки, в течение 28 недель	Не установлено	? 0,263
Маалокс ТС® 30 мл один раз в сутки, в течение 17 дней	10 мг один раз в сутки, в течение 15 дней	? 0,33	? 0,34
Эфавиренз 600 мг один раз в сутки, в течение 14 дней	10 мг один раз в сутки, в течение 3 дней	? 0,41	? 0,01
Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одновременное применение)4	40 мг однократно	? 0,30	? 2,7
Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раздельное применение)4	40 мг однократно	? 0,80	? 0,40
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней	40 мг, однократно	? 0,35	? менее 1%
Фенофибрат 160 мг один раз в сутки, в течение 7 дней	40 мг, однократно	? 0,03	? 0,02

¹коэффициент изменения [(I - В)/В], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействия и В = фармакокинетические значения в норме;

2при значительном потреблении грейпфрутового сока (> 750 мл - 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 1,5 раз) и/или Сmах (до 0,71 раз);

3образец был взят однократно через 8-16 часов после приема препарата;

4так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Недостаточность функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Недостаточность функции печени

Концентрация аторвастатина значительно повышается (Сmах примерно в 16 раз, AUC в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Показания:

- Гиперхолестеринемия:

    в качестве дополнения к диете для снижения повышенной концентрации холестерина, Хс-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанную) гиперлипидемию (соответственно тип IIа и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны;
    для снижения повышенного общего холестерина, Хс-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны;

- первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но имеющих несколько факторов риска ее развития: возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкая концентрация Хс-ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в том числе на фоне дислипидемии;

- вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в проведении процедур реваскуляризации.
Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к аторвастатину или любому другому компоненту препарата;

- заболевание печени в активной фазе (в т.ч. активный хронический гепатит, хронический алкогольный гепатит);

- повышение активности "печеночных" трансаминаз неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;

- одновременное применение с фузидовой кислотой;

- применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции;

- беременность;

- период грудного вскармливания;

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена);

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью:

С осторожностью следует назначать при тяжелых нарушениях водно-электролитного баланса, эндокринных и метаболических нарушениях, сахарном диабете, злоупотреблении алкоголем, заболеваниях печени в анамнезе, артериальной гипотензии, тяжелых острых инфекциях, неконтролируемых судорогах, нарушениях мозгового кровообращения, обширных хирургических вмешательствах и травмах.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Беременность и лактация:

Применение препарата при беременности противопоказано. Женщинам репродуктивного возраста в период приема аторвастатина следует применять надежные методы контрацепции. Если пациентка планирует беременность, она должна прекратить прием препарата, по крайней мере, за 1 месяц до запланированной беременности.

Применение препарата аторвастатин противопоказано в период кормления грудью. Неизвестно, выделяется ли аторвастатин в грудное молоко. Однако при необходимости применения препарата в период лактации во избежание риска развития нежелательных реакций у грудных детей, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы:

Препарат принимают внутрь, независимо от времени приема пищи.

Перед началом терапии следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания. При применении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациент должен придерживаться в течение всего периода терапии.

Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг один раз в сутки. Доза подбирается с учетом исходного уровня Хс-ЛПНП, цели и эффективности проводимой терапии.

Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

Аторвастатин принимают однократно в любое время суток, но в одно и то же время каждый день.

В начале терапии и/или во время увеличения дозы необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.

Первичная (гетерозиготная наследственная и полигенная) гиперхолестеринемия (тип IIа) и смешанная гиперлипидемия (тип IIb)

Для большинства пациентов - 10 мг 1 раз в сутки; терапевтический эффект развивается в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4-х недель. При длительном лечении эффект сохраняется.

Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия

Начальная доза подбирается индивидуально в зависимости от выраженности заболевания. В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг в сутки. Дальнейшая титрация дозы проводится до достижения целевых концентраций Хс-ЛПНП в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста

Различие в эффективности, безопасности или терапевтическом эффекте препарата у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено, и коррекция дозы не требуется.

Недостаточность функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Недостаточность функции печени

При недостаточности функции печени дозу препарата необходимо снижать при постоянном контроле активности "печеночных" трансаминаз (аспартатаминотрансфераза (ACT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)).

Применение в комбинации с другими лекарственными препаратами

При необходимости одновременного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир доза препарата не должна превышать 10 мг/сутки (см. раздел "Особые указания").

Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу препарата при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, дарунавир, фосампренавир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом.

Побочные эффекты:

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

Очень часто >1/10

Часто от >1/100 до <1/10

Нечасто от >1/1000 до <1/100

Редко от >1/10000 до <1/1000

Очень редко до <1/10000, включая отдельные сообщения

Частота неизвестна - не может быть подсчитана по имеющимся данным.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - ангионевротический отек; анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, амнезия, нарушение вкусовых ощущений, бессонница, "кошмарные" сновидения; редко - периферическая нейропатия; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны органа зрения: нечасто - снижение четкости зрения; редко - нарушение зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - "шум" в ушах; очень редко - потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - назофарингит, носовое кровотечение, боль в глоточно-гортанной области; частота неизвестна - интерстициальное заболевание легких.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - тошнота, метеоризм, запор, диспепсия, диарея; нечасто - отрыжка, рвота, боль в животе, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница; редко - буллезный дерматит, мультиформная эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечный спазм, боль в спине, "припухлость" суставов; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, осложненная разрывом сухожилия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - гинекомастия; частота неизвестна - импотенция.

Лабораторные показатели: часто - гипергликемия, повышение активности КФК в сыворотке крови; нечасто - лейкоцитурия, гипогликемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз.

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина.

Прочие: нечасто - астения, слабость, боль в груди, периферические отеки, повышение температуры тела, вторичная почечная недостаточность, повышенная утомляемость, увеличение массы тела, анорексия; очень редко - сахарный диабет.

Передозировка:

Случаи передозировки не описаны.

Лечение: Специфического антидота для лечения передозировки препаратом аторвастатин - нет. В случае передозировки необходимы следующие общие мероприятия: мониторинг и поддержание жизненных функций организма, а также предупреждение дальнейшего всасывания препарата (промывание желудка, прием активированного угля или слабительных препаратов).

При развитии миопатии с последующим рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью (редкий, но тяжелый побочный эффект) препарат следует немедленно отменить. Показано введение диуретика и раствора натрия гидрокарбоната. Рабдомиолиз может приводить к гиперкалиемии, для устранения которой требуется внутривенное введение раствора кальция хлорида или раствора кальция глюконата, инфузия 5% раствора декстрозы (глюкозы) с инсулином, использование калийобменных смол.

Поскольку аторвастатин в значительной степени связывается с белками крови, гемодиализ является малоэффективным способом удаления этого вещества из организма.

Взаимодействие:

При одновременном применении аторвастатина с циклоспорином, антибиотиками (эритромицин, кларитромицин, хинупристин/далфопристин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (индинавир, ритонавир), противогрибковыми препаратами из группы азолов (флуконазол, итраконазол, кетоконазол), или с нефазадоном концентрация аторвастатина в плазме крови увеличивается, что повышает риск развития миопатии с рабдомиолизом и почечной недостаточностью. Все эти препараты ингибируют изофермент CYP3A4, который принимает участие в метаболизме аторвастатина в печени. Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяется вариабельностью взаимодействия с изоферментом CYP3A4. Так, при одновременном приеме с эритромицином Сmах аторвастатина увеличивается на 40%.

Сходное взаимодействие возможно при одновременном применении аторвастатина с фибратами и никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки).

Одновременное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Одновременное применение аторвастатина с фенитоином, рифампицином, которые являются индукторами изофермента CYP3A4, может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибиторами транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), не рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортного белка ОАТ31В1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза (см. раздел "Способ применения и дозы").

При совместном применении с антацидами (суспензия магния гидроксида и алюминия гидроксида) снижается содержание аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень снижения концентрации Хс-ЛПНП при этом не изменяется.

При одновременном применении аторвастатина с колестиполом концентрация аторвастатина в плазме снижается на 25%, однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходит таковой у каждого препарата в отдельности.

При одновременном применении аторвастатина с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в т.ч. циметидин, кетоконазол, спиронолактон), увеличивается риск снижения эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).

При повторном применении дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг в сутки равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки одновременно с дигоксином, концентрация дигоксина увеличивается на 20% (пациенты, принимающие данную комбинацию препаратов, должны находиться под наблюдением).

При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содержащими норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20%, соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Одновременное применение аторвастатина с варфарином может в первые дни усиливать действие варфарина на показатели свертывания крови (уменьшение протромбинового времени). Этот эффект исчезает после 15 дней одновременного применения указанных препаратов.

При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома Р450, не ожидается.

Ингибиторы протеаз

Значение AUC для аторвастатина значительно увеличивается при одновременном применении аторвастатина и некоторых комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы, а также аторвастатина и ингибитора протеазы вирусного гепатита С телапревира. Поэтому следует избегать одновременного применения препарата аторвастатин у пациентов, принимающих комбинацию ингибиторов ВИЧ-протеазы типранавир и ритонавир или ингибитор протеазы вирусного гепатита С телапревир. Следует проявлять осторожность при одновременном применении препарата аторвастатин и комбинации ингибиторов ВИЧ-протеазы лопинавир и ритонавир, также необходимо назначать пониженную дозу аторвастатина. Следует проявлять осторожность при одновременном применении препарата аторвастатин и комбинации ингибиторов ВИЧ-протеазы саквинавир и ритонавир, дарунавир и ритонавир, фосампренавир и ритонавир или фосампренавир, при этом доза препарата аторвастатин не должна превышать 20 мг. У пациентов, принимающих ингибитор ВИЧ-протеазы нелфинавир или ингибитор протеазы вирусного гепатита С боцепревир, доза препарата аторвастатин не должна превышать 40 мг, пациентам рекомендуется медицинское наблюдение.

При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

Если применение фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению значения AUC аторвастатина.

При совместном применении аторвастатина в дозе 10 мг в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.

Сопутствующая терапия

Клинически значимого нежелательного взаимодействия при применении аторвастатина с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной терапии не отмечено.

Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фозампренавира, фозампренавира с ритонавиром и нелфинавиром), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепренавир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

Эзетимиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций со стороны скелетно-мышечной системы, в т