Фармакологическое действие
Механизм действия

Брентуксимаба ведотин представляет собой КАТЛС, который доставляет антинеопластическое вещество к CD30-позитивным опухолевым клеткам, что приводит к их селективной апоптотической гибели. Доклинические данные указывают на то, что биологическая активность брентуксимаба ведотина проявляется в виде процесса, протекающего в несколько стадий. Связывание КАТЛС с CD30 на поверхности клеток инициирует интернализацию комплекса КАТЛС-CD30, который затем доставляется в лизосомный компартмент. Внутри клетки, единственное активное соединение – монометил ауристатин Е (ММАЕ) высвобождается в процессе протеолитического расщепления. Связывание ММАЕ с тубулином приводит к разрыву микроканальцевой сети и вызывает остановку клеточного цикла, что приводит к апоптозу CD30-позитивных опухолевых клеток.

Фармакодинамические эффекты

Электрофизиология сердца

В рамках фазы 1 одногруппового, открытого, многоцентрового исследования кардиологической безопасности проанализированы сорок шесть (46) из 52 пациентов с CD30-положительным злокачественным гематологическим заболеванием, получавших 1.8 мг/кг брентуксимаба ведотина каждые 3 недели. Первичная цель исследования заключалась в оценке действия брентуксимаба ведотина на желудочковую реполяризацию и оценить изменения QTc по сравнению с исходным уровнем и в моменты времени в 1-м цикле. При доверительном интервале (ДИ) 90%, среднее действие на QTc составляло <10 мсек в каждой временной точке 1-го цикла и 3-го цикла по сравнению с исходным уровнем. Эти данные показывают отсутствие клинически значимого продления интервала QT в результате действия брентуксимаба ведотинав дозе 1.8 мг/кг каждые 3 недели, у пациентов с CD30-позитивным злокачественным образованием.

Клиническая эффективность

Лимфома Ходжкина (ЛХ)

Эффективность и безопасность брентуксимаба ведотина оценивалась в виде монотерапии в ходе центрального, открытого, одногруппового, многоцентрового исследования (исследование SG035-0003) у 102 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ. В нижеприведенной таблице 1 приводится обобщение исходных характеристик пациентов и характеристик заболевания.

Таблица 1. Обобщение исходных характеристик пациентов и характеристик заболевания в исследовании фазы 2 рецидивирующей или рефрактерной ЛХ

Характеристики пациентов	N=102
Средний возраст, лет (диапазон)	31 год (15-77)
Пол	48М (47%) / 54Ж (53%)
Статус ECOG
0	42 (41%)
1	60 (59%)
Предыдущая ТАСК (трансплантация аутологичных стволовых клеток крови)	102 (100%)
Предыдущая химиотерапия	3.5 (1-13)
Период времени от ТАСК до первого рецидива после трансплантации	6.7 месяцев (0-131)
Гистологически подтвержденное CD30-позитивное заболевание	102 (100%)
Характеристики заболевания
Первично рефрактерное к основным видам терапии а	72 (71%)
Рефрактерное к последнему виду терапии	43 (42%)
Основные В симптомы	35 (33%)
Стадия III при первоначальном диагнозе	27 (26%)
Стадия IV при первоначальном диагнозе	20 (20%)

а Первичная рефрактерная ЛХ определялась как не достигшая полной ремиссии или прогрессирование заболевания в течение 3 месяцев после завершения основного вида терапии.

Восемнадцать (18) пациентов (18%) получили 16 циклов брентуксимаба ведотина, среднее количество полученных циклов составило 9 (диапазон: 1-16).

Реакция на лечение брентуксимабом ведотином оценивалась Независимой контрольной группой с использованием Критериев пересмотра реакции для злокачественной лимфомы (Cheson, 2007 г.). Реакция на лечение оценивалась с помощью спиральной КТ (компьютерной томографии) области груди, шеи, брюшной полости и таза; изображений ПЭТ (позитронная эмиссионная томография) и клинических данных. Оценка реакции выполнялась после циклов 2, 4, 7, 10, 13 и 16, и с помощью ПЭТ – после циклов 4 и 7. Объективная частота реакции (ОЧР) согласно IRF составляла 75% (76 из 102 пациентов в группе с намерением соблюдать схему лечения (НССЛ), а уменьшение опухоли было достигнуто у 94% пациентов. Полная ремиссия была достигнута у 33% (34 из 102 пациентов в группе НССЛ). Средняя общая выживаемость (ОВ) составила 40,5 месяцев (период наблюдения после получения первой дозы составил 32.7 месяцев). Оценки исследователей, в общем, согласовывались с оценками Независимой контрольной группой при оценке изображений. Среди пациентов, проходивших лечение, 7 пациентов с положительной реакцией на лечение далее направлены на процедуру ТАСК. Дальнейшие результаты по эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты по эффективности у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина, проходивших лечение 1.8 мг/кг Адцетрис каждые 3 недели

Наилучшая клиническая реакция (N=102)	IRF N (%)	ДИ 95%
Объективная частота реакции (ПР+ЧР)	76 (75)	64.9; 82.6
Полная ремиссия (ПР)	34 (22)	24.3; 43.4
Частичная ремиссия (ЧР)	42 (41)	Нет данных
Степень контролирования заболевания (ПР+ЧР+SD)	98 (96)	90.3; 98.9
Продолжительность реакции (ПрР)	Средняя по IRF	ДИ 95%
Объективная частота реакции (ПР+ЧР)а	6.7 месяцев	3.6; 14.8
Полная ремиссия (ПР)	Не достигнута	10.8, НОб
Общая выживаемость	IRF	ДИ 95%
Средняя	40.5 месяцев	28.7; НО

а Диапазон ПрР составлял от 1.2+ месяца до 26.1+ месяцев, а средний период наблюдения, начиная с 1 дозы, для пациентов, у которых была достигнута объективная реакция (ОР) согласно IRF составлял, 9.0 месяцев.

б Не поддавалось оценке.

Пробный анализ изменения состояния для каждого отдельного пациента показал, что приблизительно у 64% пациентов с ЛХ, проходивших лечение брентуксмаба ведотином в рамках клинических исследований SG035-0003 и SG035-0004, соответственно, было отмечено улучшение с точки зрения клинической пользы, определяемое как более длительная выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) по сравнению с последним видом терапии, применявшимся до начала исследования.

Из 35 пациентов (33%) имели симптомы B в начале исследования, 27 пациентов (77%) отметили разрешение 
всех B симптомов в среднем через 0.7 месяцев после начала приема брентуксимаба ведотина. Также были собраны данные по пациентам (n=15) в исследовании фазы 1 с повышением доз и исследовании клинической фармакологии, а также по пациентам (n=26) в ИПП (именованной пациентской программе) при рецидивирующей или рефрактерной ЛХ, которые не проходили ТАСК и получали 1.8 мг/кг брентуксимаба ведотина каждые 3 недели.

Исходные характеристики пациентов показывали безуспешность предыдущих схем химиотерапии с использованием нескольких препаратов (в среднем, 3 схем с диапазоном 1–7) перед первым применением брентуксимаба ведотина.У пятидесяти девяти процентов (59%) пациентов было прогрессирующее заболевание на поздней стадии (стадия III или IV) на момент диагностики.

Результаты по этим исследованиям фазы 1 и ИПП показали, что у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ без предыдущей ТАСК могла достигаться клинически значимая реакция, что было подтверждено оценкой исследователей, объективной частотой реакции на уровне 54% и частотой полной ремиссии на уровне 22% после, в среднем, 5 циклов применения брентуксимаба ведотина.

Системная анапластическая крупноклеточная лимфома (сАККЛ)

Эффективность и безопасность брентуксимаба ведотина в виде монотерапии оценивалась в ходе открытого, одногруппового, многоцентрового исследования (SG035-0004) у 58 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной сАККЛ. В нижеприведенной таблице 3 приводится обобщение исходных характеристик пациентов и характеристик заболевания.

Таблица 3. Обобщение исходных характеристик пациентов и характеристик заболевания в исследовании рецидивирующей или рефрактерной сАККЛ фазы 2

Характеристики пациентов	N= 58
Средний возраст, лет (диапазон)	52 года (14-76)
Пол	33М (57%)/25Ж (43%)
Статус ECOG а
0	19 (33%)
1	38 (66%)
Предыдущая ТАСК	15 (26%)
Предыдущие схемы химиотерапии (диапазон)	2 (1-6)
Гистологическое подтвержденное CD30-выраженное заболевание	57 (98%)
Анапластическо-лимфомная киназа (АЛК)-отрицательное заболевание	42 (72%)
Характеристики заболевания
Первично рефрактерное к основным видам терапии б	36 (62%)
Рефрактерное к последнему виду терапии	29 (50%)
Рецидив к последнему виду терапии	29 (50%)
Исходные симптомы В	17 (29%)
Стадия III при первичной диагностике	8 (14%)
Стадия IV при первичной диагностике	21 (26%)

а У одного пациента был исходный статус ECOG=2, что запрещалось протоколом исследования, и он был классифицирован как не соответствующий критериям включения в исследование.

б Первичная рефрактерная сАКЛЛ определялась как недостижение полной ремиссии или прогрессирование заболевания в течение 3 месяцев после завершения основного вида терапии.

Средний период времени от момента первичной диагностики сАККЛ до получения первой дозы Адцетрис составлял 16.8 месяцев.

Десять (10) пациентов (17%) получили 16 циклов Адцетрис; и среднее количество полученных циклов составило 7 (диапазон: 1-16).

Реакция на лечение Адцетрис оценивалась Независимой контрольной группой с использованием Критериев пересмотра реакции для злокачественной лимфомы (Cheson, 2007г.). Реакция на лечение оценивалась с помощью спиральной КТ (компьютерной томографии) области груди, шеи, брюшной полости и таза; изображений ПЭТ (позитронной эмиссионной томография) и клинических данных. Оценки реакции выполнялись после циклов 2, 4, 7, 10, 13 и 16, и с помощью ПЭТ – после циклов 4 и 7.

ОЧР по IRF составляла 86% (50 из 58 пациентов в группе НССЛ). Полный ответ был у 59% (34 из 58 в группе НССЛ) а уменьшение опухоли было достигнуто у 97% пациентов. Согласно оценке, 36-месячная общая выживаемость составила 63% (период наблюдения после первой дозы составил 33.4 месяцев). Оценки исследователей, в общем, согласовывались с оценками Независимой контрольной группой при оценке изображений. Среди проходивших лечение пациентов, 7 пациентов с реакцией на лечение перешли на получение ТАСК. Дальнейшие результаты по эффективности представлены в таблице 4.

Таблица 4. Результаты по эффективности у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной сАККЛ, проходивших лечение 1.8 мг/кг брентуксимаба ведотина каждые 3 недели

Наилучшая клиническая реакция (N=58)	IRF N (%)	ДИ 95%
Объективная частота реакции (ПР+ЧР)	50 (86)	74,6; 93,9
Полная ремиссия (ПР)	34 (59)	44,9; 71,4
Частичная ремиссия (ЧР)	16 (28)	Нет данных
Степень контролирования заболевания (ПР+ЧР+SD)	52 (90)	78,8; 96,1
Продолжительность реакции (ПрР)	Средняя по IRF	ДИ 95%
Объективная частота (ПР+ЧР)а	13,2	5,7; НОб
Полная ремиссия (ПР)	Не достигнута	13,0, НО
Общая выживаемость	IRF	ДИ 95%
Средняя	Не достигнутав	21,3; НО

а Диапазон ПрР составлял от 0.1+ месяца до 21.7+ месяцев, а средний период наблюдения, начиная с 1 дозы, для пациентов, у которых была достигнута объективная реакция (ОР) согласно IRF, составлял 11.8 месяцев.

б Не поддавалось оценке.

в Ориентировочная 36-месячная общая выживаемость составила 63% (период наблюдения после первой дозы составил 33.4 месяцев).

Пробный анализ изменений состояния для каждого одного пациента показал, что приблизительно у 69% пациентов с сАККЛ, проходивших лечение брентуксимабом ведотином в рамках клинического исследования SG035-0004, было отмечено улучшение с точки зрения клинической пользы, определяемое как более длительная выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) по сравнению с последним видом терапии, применявшимся до начала исследования.

Фармакокинетика
Фармакокинетика брентуксимаба ведотина оценивалась в ходе исследований фазы 1 и анализа фармакокинетики у отдельных групп испытуемых, и были собраны данные по 314 пациентам. Во всех клинических испытаниях брентуксимаб ведотин применялся в виде внутривенного вливания. Cmax коньюгат антитело-лекарственной субстации (КАТЛС) брентуксимаба ведотина обычно наблюдались по окончании вливания или в моменты времени, когда производился отбор образцов, которые ближе всего соответствовали окончанию вливания. Многоэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций КАТЛС наблюдалось при терминальном T1/2, составляющем приблизительно 4-6 дней. Экспозиция была приблизительно пропорциональна дозе. Накопление КАТЛС было от минимального до полностью отсутствующего после многократного дозирования с частотой 1 раз в 3 недели, что согласуется с оценками терминального T1/2. Типовые значения Cmax и ППК (площади под кривой) для КАТЛС после однократной дозы 1.8 мг/кг в исследовании фазы 1 составляли приблизительно 31.98 ?г/мл и 79.41 ?г/мл в день, соответственно. Моно метил ауристатин Е (ММАЕ) является главным метаболитом брентуксимаба ведотина. Средние значения Cmax, ППК и Tmax для ММАЕ после однократной дозы КАТЛС 1.8 мг/кг в исследовании фазы 1 составляли приблизительно 4.97 ?г/мл, 37.03 ?г/мл в день и 2.09 дня, соответственно. Экспозиция ММАЕ понижалась после многократных доз брентуксимаба ведотина с достижением приблизительно 50%-80% от экспозиции после первой дозы при последующих дозах. В первом цикле лечения более высокая экспозиция ММАЕ была связана с абсолютным снижением количества нейтрофилов.

Распределение

In vitro связывание ММАЕ с белками плазмы человека находилось в диапазоне 68-82%. ММАЕ не вступал в связь с препаратами, обладающими высокой степенью связывания с белками плазмы крови и не вытеснялся такими препаратами. В исследованиях in vitro, ММАЕ был субстратом для гликопротеина Р (P-gp), но не был ингибитором P-gp при концентрациях близких к клиническим. У человека средний объем распределения в равновесном состоянии для КАТЛС составлял приблизительно 6-10 л. На основании оценок фармакокинетики у отдельных групп пациентов, типичный кажущийся Vd и максимальный Vd ММАЕ составлял 7.37 л и 36.4 л соответственно.

Метаболизм

Как ожидается, брентуксимаб ведотин катаболизируется как белок до отдельных аминокислот, которые используются повторно или выводятся из организма. Данные in vivo, полученные на животных и людях показывают, что метаболизируется только небольшая часть ММАЕ, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина. Концентрации метаболитов ММАЕ в плазме крови человека не определялись. Было показано, что, как минимум, один метаболит ММАЕ является активным in vitro. ММАЕ является субстратом для CYP3A4 и, возможно, для CYP2D6. Данные in vitro показывают, что метаболизм ММАЕ осуществляется, в основном, посредством окисления под действием CYP3A4/5. Исследования in vitro с использованием микросом печени показывают, что ММАЕ ингибирует CYP3A4/5 только в концентрациях, которые значительно выше концентраций, которые достигаются при клиническом применении. ММАЕ не ингибирует другие изоферменты. ММАЕ не ингибирует ферменты CYP450 в первичных культурах гепатоцитов.

Элиминация

КАТЛС подвергается катаболизму и выводится из организма. Типичный клиренс и T1/2 составляет 1.457 л/сут и 4-6 дней, соответственно. Элиминация ММАЕ ограничивалась скоростью его высвобождения из КАТЛС, типичный КЛ и T1/2 ММАЕ составляли 19.99 л/сут и 3-4 дня, соответственно. Проводилось исследование экскреции у пациентов, получавших дозу брентуксимаба ведотина 1.8 мг/кг. Приблизительно 24% общего количества ММАЕ, введенного в составе КАТЛС при инъекции брентуксимаба ведотина, выводилось как с мочой, так и с калом в течение 1 недели. Приблизительно 72% высвобожденного ММАЕ выводилось с калом. Меньшее количество ММАЕ (28%) выводилось с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Анализ фармакокинетики у отдельных групп пациентов показал, что базовая сывороточная концентрация альбумина значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что клиренс ММАЕ был в 2 раза ниже у пациентов с низкими сывороточными концентрациями альбумина, т.е. <3.0 г/дл, по сравнению с теми пациентами, у которых сывороточные концентрации альбумина находились в пределах нормы.

Печеночная недостаточность

Печень является основным путем элиминации активного метаболита ММАЕ в неизмененном виде. Имеются только ограниченные данные по фармакокинетике у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Почки являются одним из путей элиминации активного метаболита ММАЕ в неизмененном виде. Анализ фармакокинетики у отдельных групп пациентов показал, что на клиренс ММАЕ может влиять почечная недостаточность легкой и средней формы тяжести. Клиренс ММАЕ снижался приблизительно в 2 раза у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин.).

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях брентуксимаба ведотина участвовало недостаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить различия в реакции по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Дети

В клинических исследованиях брентуксимаба ведотина участвовало недостаточное количество пациентов в возрасте до 18 лет, чтобы определить различия в фармакокинетики характеристиках по сравнению со взрослыми пациентами.

Показания к применению
— для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой CD30-положительной лимфомой Ходжкина (ЛХ):

а) после трансплантации аутологичных стволовых клеток (ТАСК); или

б) после, как минимум, двух курсов терапии с помощью ТАСК или химиотерапии с использованием нескольких лекарственных средств.

— для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (сАККЛ).

Режим дозирования
Адцетрис необходимо применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 1.8 мг/кг в виде 30-минутного в/в введения каждые 3 недели.

Если масса тела пациента составляет более 100 кг, то для расчета дозы следует использовать 100 кг. Во время курса лечения необходимо проводить полный анализ крови перед применением каждой дозы. Во время и после введения препарата за пациентами необходимо вести наблюдение. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока не будут наблюдаться прогрессирование заболевания или недопустимая токсичность. Пациенты, достигающие стабильной фазы заболевания или улучшения состояния, должны получить, как минимум, 8 циклов и, как максимум, 16 циклов лечения (примерно в течение одного года).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Не проводились официальные исследования у пациентов с почечной недостаточностью. В других исследованиях не получали данные у пациентов с почечной недостаточностью. За пациентами с почечной недостаточностью необходимо вести внимательный мониторинг.

Печеночная недостаточность

Не проводились официальные исследования у пациентов с печеночной недостаточностью. В других исследованиях не получали данные у пациентов с печеночной недостаточностью. За пациентами с печеночной недостаточностью необходимо вести внимательный мониторинг.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Безопасность и эффективность препарата у пожилых пациентов в возрасте 65 лет или старше не установлена. Данные отсутствуют.

Дети

Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

В неклинических исследованиях наблюдали случаи истощения функции вилочковой железы.

Корректировка дозы

Нейтропения

Если в период лечения развивается нейтропения, то необходимо отсрочить применение дозы. Для получения соответствующих рекомендаций по дозированию см. таблицу 5.

Таблица 5. Рекомендации по дозированию при нейтропении

Степень тяжести нейтропенииa	Изменение схемы дозирования
Степень I (нижняя граница нормы – 1500/мм3, нижняя граница нормы – 1.5х109/л) или Степень II (1500–1000/мм3, 1.5-1.0 х109/л)	Продолжать лечение без коррекции режима дозирования
Степень III (1000-500/мм3, 1.0-0.5 х109/л) или Степень IV (<500/мм3, <0.5х109/л)	Приостановить введение дозы до тех пор, пока показатель токсичности не вернется до ? Степени II или исходного уровня, и тогда возобновить лечение согласно назначенному режиму дозирования.б Рассмотреть возможность применения поддерживающего лечения с использованием фактора роста (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор) в последующие циклы терапии для пациентов с нейтропенией III или IV Cтепени.

a Определение тяжести нейтропении основывается на Общих терминологических критериях для неблагоприятных реакций Национального института рака США (National Cancer Institute (NCI). Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), издание 3.0; см. публикацию "Нейтропения/гранулоциты"; НГН – нижняя граница нормы.

б Пациенты, у которых развивается лимфопения III или IV степени, могут продолжать лечение без его прерывания.

Определение дозировки

Расчет общей дозы Адцетрис (мл) для дальнейшего разведения:

Доза Адцетрис (мг/кг) х Масса тела пациента (кг)

----------------------------------------------------------------------------- = Общая доза Адцетрис (мл)

концентрация разведенного содержимого флакона (5 мг/мл) для дальнейшего разведения

Примечание: Если масса тела пациента больше 100 кг, то для расчета дозы необходимо использовать значение "100 кг". Максимальная рекомендуемая доза составляет 180 мг.

Расчет количества необходимых флаконов препарата Адцетрис:

Общая доза Адцетрис (мл) для применения

----------------------------------------------------------- = Количество необходимых флаконов препарата

Общий объем на 1 флакон (10 мл/флакон) Адцетрис

Таблица 6. Примеры расчетов для пациентов с массой тела от 60 кг до 120 кг, получающих рекомендованную дозу Адцетрис 1.8 мг/кг

Масса тела пациента (кг)	Общая доза = Масса тела пациента х Рекомендуемая доза (1.8 мг/кга), мг	Общий объем, подлежащий разведениюб = Общая доза / Концентрация в разведенного содержимого флакона (5 мг/мл), мл	Количество необходимых флаконов = Общий объем, подлежащий разведению / Общий объем флакон (10 мл/флакон)
60	108	21.6	2.16 флакона
80	144	28.8	2.88 флакона
100	180	36	3.6 флакона
120 в	180 г	36	3.6 флакона

а При сниженной дозе для расчета дозы необходимо использовать значение "1.2 мг/кг".

б Для разведения в 150 мл растворителя и применения в виде 30-минутного в/в вливания каждые 3 недели.

в Если масса тела пациента больше 100 кг, то для расчета дозы необходимо использовать значение "100 кг".

г Максимальная рекомендованная доза составляет 180 мг.

Периферическая нейропатия

Если появляется сенсорная или моторная периферическая нейропатия, или ухудшается ее состояние в период лечения, рекомендации по коррекции дозы см. в таблице 7.

Таблица 7. Рекомендации по дозированию в случае возникновения или обострения сенсорной или моторной периферической нейропатии.

Степень тяжести сенсорной или моторной периферической нейропатииa	Изменение схемы дозирования
Степень I (парестезия и/или потеря рефлексов без потери функции)	Продолжать лечение без коррекции режима дозирования
Степень II (ухудшение функции, без влияния на способность выполнять повседневную деятельность) или Степень III (ограничение возможности выполнять повседневную деятельность)	Приостановить введение дозы на время необходимое для того, чтобы показатели токсичности не вернулись до Степени I или исходного уровня. Снизить дозу до 1.2 мг/кг и продолжить лечение с интервалом в 3 недели
Степень IV (сенсорная нейропатия, вызывающая нетрудоспособность, или моторная нейропатия, которая является угрожающей для жизни или приводит к параличу)	Прекратить лечение

a Определение степени тяжести основывается на Общих терминологических критериях для неблагоприятных реакций Национального института рака США, издание 3.0; см. публикацию "Нейропатия моторная; нейропатия сенсорная; и нейропатическая боль".

Способ применения

Рекомендуемую дозу Адцетрис необходимо вводить в течение 30 мин. Адцетрис нельзя вводить в/в струйно. Адцетрис необходимо вводить через отдельную систему для в/в вливания без добавления других лекарственных средств.

Побочное действие
Обобщение характеристик безопасности.

Профиль безопасности Адцетрис основан на имеющихся данных клинических испытаний, именованной пациентской программе (ИПП), и пост-маркетинговом опыте, имеющемся на сегодняшний день. Частота побочных реакций описана ниже и определялась на основании данных, полученных от двух основных исследований фазы 2 (SG035-0003 и SG035-0004), в котором 160 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ или сАККЛ получивших хотя бы одну дозу Адцетрис в рекомендуемой дозе 1.8 мг/ кг каждые 3 недели. Неблагоприятные реакции вне фазы 2, также включены в таблицу в соответствии с частотой категории "не известно" (не могут быть оценены на основе имеющихся данных).

У пациентов, получавших лечение этим лекарственным средством, отмечались серьезные инфекции и условно-патогенные инфекции. Среди испытуемых в исследованиях фазы 2 у 16% пациентов отмечались состояния, которые характеризовались как инфекции.

Серьезными неблагоприятными реакциями, связанными с препаратом, были: нейтропения, тромбоцитопения, запоры, диарея, рвота, пирексия, периферическая моторная нейропатия и периферическая сенсорная нейропатия, гипергликемия, демиелинизирующая полинейропатия, синдром лизиса опухоли и синдром Стивенса-Джонсона.

У пациентов, проходивших исследование фазы 2, наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты: периферическая сенсорная нейропатия, утомляемость, тошнота, диарея, нейтропения, рвота, пирексия и инфекции верхних дыхательных путей.

Побочные эффекты приводили к приостановлению лечения у 19% пациентов, получавших Адцетрис. Серьезными побочными эффектами, которые приводили к приостановлению лечения у двух или более пациентов с ЛХ или сАКЛЛ, были периферическая сенсорная нейропатия (6%) и периферическая моторная нейропатия (2%).

Данные по безопасности, полученные в исследованиях фазы 1 с повышением доз и исследованиях клинической фармакологии (n=15 пациентов), а также Именной пациентской программе (Named Patient Program) (ИПП; n=26 пациентов) у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ, которые не проходилитрансплантацию аутологичных стволовых клеток крови, и которые проходили лечение в рекомендуемой дозе – 1.8 мг/кг каждые три недели, согласуются с характеристиками безопасности, полученными в центральных клинических исследованиях.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Адцетрис, перечисляются в соответствии с классификацией по системам и органам MedDRA и Предпочтительной терминологией (Preferred Term): очень часто: ?1/10; часто: ?1/100, <1/10; нечасто: ?1/1000, <1/100; редко: ?1/10000, <1/1000; очень редко: <1/10000.

Очень часто:

— инфекцииа;

— нейтропения;

— периферическая сенсорная нейропатия;

— диарея, тошнота, рвота;

— алопеция, зуд;

— миалгия;

— утомляемость, пирексия; реакции, связанные с инфузиейб.

Часто:

— инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес (лишай), пневмония;

— анемия, тромбоцитопения;

— гипергликемия;

— периферическая моторная нейропатия, головокружение, демиелинизирующая полинейропатия *;

— кашель, одышка;

— запор;

— сыпь;

— артралгия, боль в пояснице;

— озноб;

Нечасто:

— кандидоз ротовой полости, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия;

— синдром лизиса опухоли *;

— синдром Стивенса-Джонсона *;

Частота неизвестна:

— прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия;

— фебрильная нейтропения;

— анафилактическая реакция;

* Отмечались только серьезные побочные эффекты.

а Предпочтительными (преобладающими) эффектами были инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес (лишай) и пневмония.

б Предпочтительными (преобладающими) эффектами по реакциям, связанным с вливанием, были озноб (простуда) (4%), тошнота, одышка и зуд (по 3% каждый) и кашель (2%).

Описание отдельных побочных эффектов

Побочными эффектами, которые приводили к прекращению введения дозы на период до 3 недель у более чем 5% пациентов, были нейтропения (14%) и периферическая сенсорная нейропатия (11%). Побочным эффектом, который приводил к снижению дозы у более чем 5% пациентов, была периферическая сенсорная нейропатия (8%). В исследованиях фазы 2, 90% пациентов продолжали получать рекомендованную дозу 1.8 мг/кг в течение всего периода лечения.

Во время лечения данным препаратом может развиваться тяжелая и продолжительная (?1 недели) нейтропения, что может привести к повышению риска развития серьезных инфекций. Средняя продолжительность нейтропении III или IV степени ограничивалась до 1 недели; 2% пациентов имели нейтропению IV степени, которая продолжалась ?7 дней. В исследованиях фазы 2 у менее половины пациентов с нейтропенией III или IV степени, наблюдались временные инфекционные осложнения и большинстве случаев I или II степени тяжести.

У пациентов, у которых развивалась периферическая нейропатия, средний период наблюдения от момента окончания лечения и до последней оценки составлял приблизительно 10 недель. На момент последней оценки у 62% из 84 пациентов, у которых развивалась периферическая нейропатия, отмечалось исчезновение симптомов или улучшение их состояния. Средний период от начала этого расстройства до исчезновения симптомов или улучшения состояния во всех случаях составлял 6.6 недель с момента возникновения (в диапазоне от 0.3 недели до 54.4 недель).

У пациентов после проведения базовых клинических исследованиях фазы II отмечались: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

После проведения базовых клинических исследований фазы 2 отмечались случаи острого панкреатита (в том числе смертельные случаи). Необходимо учитывать возможность развития острого панкреатита у пациентов с вновь появившейся или ухудшающейся болью в животе.

У пациентов после проведения базовых клинических исследованиях фазы II отмечались анафилактоидные реакции. Симптомы анафилаксии