Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени мстаболизируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии Тип 1C (например, флекаинид, пропафенон) и трицикличными антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамии). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые мстаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.
Имеются ограниченные данные по применению мирабегрона во время беременности. Результаты исследований репродуктивной токсичности на животных не указывают на прямое или косвенное отрицательное воздействие мирабегрона. Для предотвращения возможного негативного влияния на плод следует избегать применения препарата Бетмига у беременных женщин и у женщин, находящихся в детородном возрасте и не использующих средства контрацепции.
У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания препарата в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять женщинам в период кормления грудыо.
В исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелегальных дозах не выявлено. Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.
Взрослые (>18 лет), в т.ч. пожилые
По 50 мг один раз в сутки внутрь, запивая жидкостью, независимо от времени приема пищи.
Таблетка должна быть принята целиком, ее нельзя разжевывать, так как это может повлиять на пролонгированное высвобождение активного вещества.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью
В следующей таблице приведены рекомендованные ежедневные дозы для пациентов, страдающих почечной или печеночной недостаточностью, при наличии или отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A.
Сильные ингибиторы изофермента CYP3A
Без ингибитора С ингибитором
Почечная недостаточность*1 * Легкая стадия 50 мг 25 мг
Умеренная стадия 50 мг 25 мг
Тяжелая стадия 25 мг Не рекомендуется
Печеночная недостаточность*2 ’ Легкая стадия 50 мг 25 мг
Умеренная стадия 25 мг Не рекомендуется
1. Легкая стадия: рСКФ 60 - 89 мл/мин/1,73 м'; умеренная стадия: рСКФ 30 - 59 мл/мин/1,73 м2; тяжелая стадия: рСКФ 15 - 29 мл/мин/1,73 м2
2. Легкая стадия: Класс А по шкале Чайлда-Пыо; умеренная стадия: Класс В по шкале Чайлда-Пью
Передозировка
При однократном назначении мирабегрона здоровым добровольцам использовали дозы вплоть до 400 мг. При использовании такого уровня доз зафиксированы нежелательные явления в виде учащенного сердцебиения (у 1 из 6 добровольцев) и увеличения частоты пульса более 100 уд/мин (у 3 из 6 добровольцев). При многократном (в течение 10 дней) применении препарата в суточных дозах до 300 мг у здоровых добровольцев зафиксировано увеличение частоты пульса и повышение систолического артериального давления.
При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходим контроль частоты пульса, артериального давления и ЭКГ'.
Побочное действие
Наиболее частыми побочными реакциями, зафиксированными в ходе 12-недельных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований 3 фазы у пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, являются тахикардия и инфекции мочевых путей. У пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, частота тахикардии достигала 1,2%. У 0,1% пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг, развитие тахикардии послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании. У пациентов, получающихмирабегрон в дозе 50 мг частота развития инфекций мочевых путей достигала 2,9%. Развитие инфекций мочевых путей не послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании ни у одного из пациентов, получающих мирабегрон в дозе 50 мг. Серьезные нежелательные реакции включали в себя мерцание предсердий (0,2%).
В ходе долгосрочного (1 год) исследования с активным контролем (препарат контроля -м-холиноблокатор ) были зафиксированы побочные реакции, сходные по виду и частоте с реакциями, зафиксированными во время 12-недельных двойных слепых плацебо-коптролируемых исследований 3 фазы.
Таблица с данными о побочных реакциях
В следующей таблице представлены побочные реакции, зарегистрированные во время лечения мирабегроном в рамках трех 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы:
Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (< 1/10); часто (<1/100 - < 1/10), нечасто (<1/1000 - < 1/100), редко (<1/10000 - < 1/1000), очень редко (<1/10000). В рамках каждой группы реакции перечислены по мерс снижения степени
серьезности.
Системы органов Часто (<1/100-< 1/10) Нечасто (<1/1000 -< 1/100) Редко (<1/10000-< 1/1000)
Инфекции и инвазии Инфекция мочевыводящих путей Вагинальная инфекция Цистит
Нарушения со стороны органа зрения Отек век
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Тахикардия Учащенное сердцебиение Фибрилляция предсердий
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диспепсия Г астрит Отек губ
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Крапивница Сыпь Макулезная сыпь Папулезная сыпь Зуд Лейкоцистоклас тический васкулит Пурпура
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Воспаление суставов
Нарушения со стороны Вульвовагинальрепродуктивной системы и молочной железы ный зуд
Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях Повышение артериального давления Повышение активности ITT Повышение активности ACT Повышение активности АЛТ
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Данные исследований in vitro
Мирабегрон является умеренным ингибитором с зависимостью от времени изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента CYP3A. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счет Р-гликопротсина.
Данные исследований in vivo Полиморфизм изофермеита CYP2D6
Генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови. Хотя взаимодействие мирабегрона с ингибиторами изофермента CYP2D6 не изучено, теоретически его не ожидается. У пациентов, принимающих ингибиторы изофермента CYP2D6, а также у пациентов с замедленным метаболизмом субстратов изофермеита CYP2D6 необходимости в коррекции дозы мирабегрона нет.
Межлекарственные взаимодействия
Большинство межлекарственных взаимодействий было изучено при использовании 100 мг мирабегрона в форме таблеток с контролируемым высвобождением (ОКАС). В исследовании взаимодействий мирабегрона с метопрололом и мстформином использовали мирабегрон с немедленным высвобождением (IR) в дозе 160 мг.
Клинически значимые взаимодействия между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов CYP или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона па метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.
Влияние па ингибиторы ферментов
Концентрация мирабегрона (площадь под кривой «концентрация-время» - ППК)
увеличилась в 1,8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов CYP3A/P-gp кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30 - 89 мл/мин/1,73 м ) или легкой печеночной недостаточностью (Класс А по шкале Чайлда-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изофермептов CYP3A, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.
Влияние на индукторы ферментов
Вещества, индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме. Корректировки дозы не требуется при приеме мирабегрона вместе с терапевтическими дозами рифампицина или других индукторов изоферментов CYP3A или P-gp.
Влияние мирабегрона на препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2D6 У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Стах на 90% и ППК на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Стах на 79% и ППК на 241% для одной дозы дезиирамина.
Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метабол из ируются изоферментом CYP2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии Тип 1C (например, флекаинид, пропафенон) и трицикличными антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.
Влияние мирабегрона на препараты, транспортируемые белком-переносчиком (P-gp) Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению Стах и ППК на 29% и 27% соответственно при приеме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей
эффективной лозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-gp, например, дабигатраном.
Другие формы взаимодействия
Клинически значимых взаимодействий при совместном приеме мирабегрона с солифенацииом, тамсулозином, варфарином, метформипом или комбинированными оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоногсстрсл, выявлено не было. Корректировки дозы не требуется.
Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другим препаратами выражается в увеличении частоты пульса.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами
Препарат Бетмига не оказывает клинически значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска
Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 25 и 50 мг.
По 10 таблеток в блистере, по 1 или 3 блистсра в картонной пачке с инструкцией по применению.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Препарат не следует применять после срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска нз аптек
По рецепту врача.
Владелец регистрационного удостоверения:
«Астеллас Фарма Юроп Б.В.», Нидерланды Силвиусвег 62, 2333 BE Лейден Производитель
«Астеллас Фарма Тскнолоджис Инк.», США 3300 Маршалл Эвеныо г. Норман, штат Оклахома, 730072 Выпускающий контроль качества:
«Астеллас Фарма Юроп Б.В.», Нидерланды Хогемаат, 2 7942 JG Меппель
Претензии по качеству принимаются Представительством компании в Москве
Адрес Представительства компании «Астеллас Фарма Юроп Б.В.» (Нидерланды): 109147, Москва, Марксистская ул. 16 «Мосаларко Плаза-1» бизнес-центр, этаж 3.
Телефон: +7 (495) 737-07-55; 737-07-56 Факс: +7 (495) 737-07-67