Алексан (Alexan)
Действующее вещество:Цитарабин
Лекарственная форма:  раствор для инъекций

Состав:

1 мл раствора 20 мг/мл содержит:

действующее вещество: цитарабин 20,0 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид 6,00 мг, натрия лактата 60% раствор 4,16 мг, молочная кислота (регулятор pH) 0,018 мг, вода для инъекции до 1 мл.

1 мл раствора 50 мг/мл содержит:

действующее вещество: цитарабин 50,0 мг;

вспомогательные вещества: натрия лактата 60% раствор 10,40 мг, молочная кислота (регулятор pH) 0,045 мг, вода для инъекции до 1 мл.

Описание:

Прозрачная бесцветная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа:противоопухолевое средство - антиметаболит
АТХ:  

L.01.B.C.01   Цитарабин

Фармакодинамика:

Действующим веществом препарата Алексанявляется цитарабин. Цитарабин относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена, ингибирует синтез ДНК в клетке, преимущественно в S-фазу клеточного цикла. Антилейкемическую активность препарат приобретает в результате фосфорилирования в арабинозил цитозин трифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу. Также синтез ДНК ингибируется за счет встраивания цитарабина в ДНК. Цитостатический эффект дозозависим.

Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта, дефицит фосфорилирующих ферментов, повышенная активность инактивирующих ферментов, сниженное сродство ДНК-полимеразы. Поддержание высокой внутриклеточной концентрации Ара-ЦТФ является решающим для развития цитотоксического эффекта.

Фармакокинетика:

После внутривенного введения цитарабин быстро и почти полностью превращается в неактивный урацил-метаболит Ара-У под действием цитидиндезаминазы в печени и в других тканях. Период полувыведения (Т1/2) начальной фазы составляет 1,4-7,5 мин, конечной - примерно 10-200 мин, в среднем 120 мин. Вследствие низкой активности дезаминазы в центральной нервной системе, выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, и период полувыведения составляет 2-11 ч.

При непрерывной внутривенной инфузии цитарабина в обычных дозах (100-200 мг/м2 поверхности тела) достигаются концентрации, равные 0,04-0,6 мкмоль/л. При подкожном или внутримышечном введении максимальные концентрации цитарабина в плазме достигаются через 20-60 мин, при этом они существенно ниже, чем при внутривенном введении. Максимальная концентрация цитарабина в плазме крови при одинаковой дозе сильно варьирует у разных пациентов. Затем происходит двухфазное снижение концентрации.

Объем распределения цитарабина составляет 0,7 л/кг. Цитарабин проникает через гематоэнцефалический барьер. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация равная 10-40% от концентрации в плазме крови. Связь с белками плазмы - 2-20% .

При попадании в организм цитарабин в результате фосфорилирования под действием нуклеотидаз быстро превращается в активный метаболит Ара-ЦТФ в лейкозных и нормальных клетках костного мозга. Образование неактивного метаболита Ара-У под действием цитидиндезаминазы происходит главным образом в печени, и в меньшей степени в других тканях и крови.

Выведение цитарабина из плазмы носит двухфазный характер. В течение 24 ч в моче обнаруживается около 80% введенного цитарабина, из которых 71-96% представлено в виде неактивного метаболита и 4-10% - неизмененный цитарабин.

Показания:

- Острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (индукция ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии);

- профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение в виде монотерапии; в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами);

- неходжкинские лимфомы;

- бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Высокодозная цитарабиновая терапия:

- рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы;

- рефрактерный к терапии острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом; рецидивы острых лейкозов;

- вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии;

- манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов;

- острый нелимфобластный лейкоз у пациентов в возрасте моложе 60 лет (для консолидации ремиссии);

- бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к цитарабину и другим компонентам препарата;

- анемия, лейкопения, тромбоцитопения не онкологической этиологии (в т.ч. аплазия костного мозга); за исключением случаев, когда применение необходимо "по жизненным" показаниям.

- беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

У пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью (в связи с увеличением риска развития побочных эффектов, особенно при проведении высокодозной терапии), с лекарственно-индуцированным угнетением кроветворения, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, с острыми инфекционными заболеваниями вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), заболеваниями, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз).

При лечении цитарабином, как и применении других препаратов, подавляющих иммунитет, следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

У пациентов старше 60 лет применение высоких доз цитарабина возможно после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Беременность и лактация:

Доклинические исследования показали, что цитарабин обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Поэтому во время беременности противопоказано применение препарата Алексан®.

Не известно выделяется ли цитарабин с грудным молоком, поэтому во избежание токсического действия препарата на ребенка следует прекратить грудное вскармливание на период лечения.

Способ применения и дозы:

Схема и метод применения варьируют при использовании разных режимов химиотерапии. Применение препарата Алексанвозможно только в специализированных клиниках под контролем врачей. При пероральном применении препарат Алексанне активен.

Препарат Алексанможет применяться как в монотерапии, так и в комбинации с цитостатиками и, в некоторых случаях, глюкокортикостероидами.

Препарат Алексанможно вводить внутривенно (болюсно или капельно), подкожно, внутримышечно (обычно применяется только при проведении терапии, направленной на поддержание ремиссии), а также интратекально.

Средняя суточная доза - 100-200 мг/ м2. Для пациентов пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения суточная доза не должна превышать - 50-70 мг/м2.

Индукция ремиссии при острых лейкозах: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами - 100 мг/м2/сутки в виде непрерывной быстрой или медленной внутривенной инфузии в течение 5-10 дней или внутривенно каждые 12 ч 7 дней подряд. Всего проводят 4-7 лечебных курсов. Интервалы между курсами - не менее 14 дней.

Высокодозная терапия: терапия высокими дозами при лечении лейкозов с плохим прогнозом, а также рефрактерных лейкозов и рецидивов, проводится с применением препарата Алексанв дозе 2-3 г/м2 поверхности тела в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1-3 ч, с 12-часовым интервалом, в течение 4-6 дней в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Интратекалъная терапия (лечение лейкемического поражения центральной нервной системы): при остром лейкозе доза препарата Алексансоставляет 5-75 мг/ м2. Частота введения может варьировать от одного раза в день в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня. Наиболее часто цитарабин применяют по 30 мг/м2 поверхности тела каждые 4 дня до нормализации показателей, за чем следует еще одно дополнительное введение. Однако доза и интервалы между введениями зависят от клинической ситуации. В связи с тем, что дозы и режим введения препарата Алексанзависят от специально разработанных схем полихимиотерапии, в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

При почечной и печеночной недостаточности необходимо с осторожностью применять препарат Алексани при необходимости снижать дозу, особенно у пациентов с выраженным нарушением функции печени и почек.

Цитарабин выводится при гемодиализе. Не рекомендуется применять препарат непосредственно до и сразу после сеанса диализа.

У пожилых пациентов (старше 60 лет) применение высокодозной терапии возможно только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Приготовление раствора для инфузии

Препарат Алексанв необходимой дозе разбавляют в 0,9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы. Концентрация цитарабина не должна превышать 100 мг/мл.

При интратекальном введении препарата Алексанможно использовать 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. Не следует применять растворители, содержащие консерванты.

Рекомендуется сначала произвести отбор 5-8 мл спинномозговой жидкости, смешать ее с раствором для инъекций в шприце, а затем осуществить медленное обратное введение полученного раствора.

Набирать раствор из флакона необходимо непосредственно перед применением. Применять следует только свежеприготовленные прозрачные растворы и только однократно!

Побочные эффекты:

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Побочные реакции, вызванные цитарабином, зависят от дозы, способа введения и длительности терапии. Наиболее часто встречаются побочные эффекты со стороны пищеварительной системы, со стороны системы крови.

Инфекционные и паразитарные заболевания

нечасто: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации, сепсис, иммуносупрессия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: анемия, мегалобластоз, лейкопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

частые: анорексия, гиперурикемия.

Нарушения со стороны нервной системы

часто: нейротоксичность, угнетение сознания, дизартрия, нистагм (при применении высоких доз);

нечастые: головная боль, неврит, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения

часто: обратимый геморрагический конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, усиление слезотечения, нарушения зрения), кератит.

Нарушения со стороны сердца

нечастые: перикардит;

очень редко: нарушения ритма сердца.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки полости рта и/или прямой кишки;

нечасто: эзофагит, язвы пищевода, некротический колит, кистозный пневматоз кишечника, перитонит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто: обратимое воздействие на печень с повышением "печеночных" трансаминаз;

нечасто: желтуха, нарушение функции печени с гипербилирубинемией.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

нечасто: боль в горле, одышка, пневмония, интерстициальный пневмонит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: эритема, сыпь, буллезный дерматит, васкулит, крапивница, алопеция;

нечасто: изъязвление кожи, зуд кожных покровов, пигментация кожных покровов, жгучая боль в ладонях и подошвах ступней;

очень редко: нейтрофильный экзокринный гидраденит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

нечастые: миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

нечасто: нарушение функции почек, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

частые: тромбофлебит в месте введения, лихорадка, воспаление подкожной жировой клетчатки в месте инъекции;

нечасто: флегмона в месте инъекции.

Цитарабиновый синдром

Лихорадка, боли в мышцах (миалгия), боли в костях, иногда боль в области грудной клетки, пятнисто-папулезная сыпь, конъюнктивит, тошнота, недомогание, которые появляются через 6-12 ч после введения препарата.

Дополнительные побочные эффекты при высокодозной терапии цитарабином

Гематологическая токсичность

Выраженная панцитопения, которая может продолжаться 15-25 дней с более тяжелой, чем при применении обычных доз, аплазией костного мозга.

Нарушения со стороны нервной системы

При лечении высокими дозами цитарабина токсические проявления со стороны головного мозга, особенно мозжечка, встречаются в 3-37% случаев пролеченных больных. Чаще встречаются такие побочные эффекты как изменение личности, снижение концентрации внимания, дизартрия, атаксия, тремор, нистагм, головная боль, спутанность сознания, сонливость, головокружение, кома, судороги и т.п.

Встречаемость нейротоксичности у пациентов старше 55 лет может быть еще выше.

Другими предрасполагающими факторами развития нейротоксичности при применении цитарабина являются нарушение функции печени и почек, поражение центральной нервной системы (ЦНС) при предыдущем лечении (например, при лучевой терапии) и злоупотреблении этанолом.

Нарушения ЦНС в большинстве случаев обратимы.

Риск развития токсичности ЦНС увеличивается, если внутривенное введение высоких доз цитарабина сочетается с другими ЦНС токсичными видами лечения (например, лучевая терапия).

Описаны отдельные случаи тяжелого токсического влияния на спинной мозг, которое приводило к квадриплегии и параличу, некротической энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.

Токсические проявления со стороны роговицы и конъюнктивы

Были описаны случаи развития обратимого поражения роговицы и геморрагический конъюнктивит. Эти явления можно предотвратить или уменьшить выраженность при применении глазных капель с глюкокортикостероидами.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

При лечении высокими дозами цитарабина проявление общих симптомов токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта могут быть более выраженными. Имеются сообщения о перфорации кишечника, о некрозе участка кишки с развитием кишечной непроходимости и перитонита.

Также после проведения высокодозной химиотерапии цитарабином наблюдались абсцессы печени, синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен) и панкреатит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Тяжелые и иногда фатальные проявления токсичности со стороны легких, отек легких/острый респираторный дистресс-синдром могут возникать при применении цитарабина в высоких дозах. Такая легочная реакция, вероятно, вызвана повреждением капилляров альвеол. По данным литературных источников частота встречаемости составляет 10-26%, более точно указать частоту встречаемости данного осложнения затруднительно, так как пациенты в период возникновения побочного явления обычно находились в стадии рецидива, когда и другие факторы могли способствовать возникновению этой реакции.

Прочее

Сообщалось о возникновении кардиомиопатии (в т.ч. с летальным исходом, при использовании цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом) и рабдомиолиза после применения цитарабина в высоких дозах. Описан один случай развития анафилаксии, в результате остановки сердца, потребовавший необходимые реанимационные мероприятия. Реакция произошла сразу же после внутривенного введения цитарабина.

Развитие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта снижается, если цитарабин вводят инфузионно. Местное применение глюкокортикоидов рекомендуется в качестве профилактики геморрагического конъюнктивита.

При применении цитарабина, особенно в сочетании с алкилирующими агентами, происходит подавление функции гонад, проявляющееся аменореей или азооспермией. Выраженность указанного побочного явления зависит от дозы, продолжительности терапии и могут быть необратимыми.

Побочные эффекты при интратекальном применении цитарабина

Ожидаемые системные реакции: угнетение костного мозга, тошнота, рвота. Иногда, возможно развитие тяжелой токсичности спинного мозга, которое может привести к квадриплегии и параличу мышц, некротизирующей энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.

Передозировка:

Симптомы: рвота, диарея, выраженное угнетение функции костного мозга, кровотечение, развитие инфекции, симптомы нейротоксичности (нарушение сознания, двигательные нарушения, судороги, когнитивные расстройства).

Лечение: специфического антидота нет. Если произошла передозировка, то необходимо проводить симптоматическую терапию (гемотрансфузия). В случае тяжелой передозировки, после интратекального введения, немедленно следует произвести замещение спинномозговой жидкости изотоническим солевым раствором.

Цитарабин выводится при гемодиализе. Однако информация об эффективности гемодиализа при передозировке цитарабина отсутствует.

Взаимодействие:

Не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими препаратами: фармацевтически несовместим с гепарином, инсулином, метотрексатом, фторурацилом, оксациллином, бензилпенициллином, метилпреднизолоном.

Совместное применение с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливает цитотоксическую, а также иммунодепрессивную активность этих препаратов. У пациентов, получающих химиотерапию, включающую винкристин, преднизолон и циклофосфамид с цитарабином или прокарбазин, обратимо снижается равновесная концентрация дигоксина в плазме крови (нарушение всасывания из-за токсического воздействия на слизистую кишечника), а также уменьшается почечная экскреция гликозида. Альтернативой для таких пациентов может считаться применение дигитоксина, равновесная плазменная концентрация которого не меняется.

Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину.

Возможно снижение эффективности фторцитозина при одновременном применении с цитарабином.

Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений.

Убитые вирусные вакцины - вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно снижение образования антител.

Живые вирусные вакцины - вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов, снижение образования антител.

Особые указания:

Применение препарата Александолжно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами и только в условиях стационара. Алексанможет применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема приема препарата подбирается индивидуально. В случае комбинированной терапии следует учитывать кумулятивное миелосупрессивное действие всех препаратов, входящих в схему лечения.

При работе с препаратом Алексаннеобходимо соблюдать осторожность. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора цитарабина на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании цитарабина на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды. Цитарабин сильно подавляет функцию костного мозга. Терапию препаратом Алексаннеобходимо начинать с осторожностью у пациентов с уже существующей миелосупрессией. Необходимо регулярно контролировать клинический анализ крови (ежедневно при индукционной терапии), концентрацию мочевой кислоты в плазме, функцию костного мозга, печени, почек, центральной нервной системы, легких. При снижении тромбоцитов ниже 50000/мм3 или полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм3, следует приостановить или изменить схему лечения. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать падать после отмены препарата и достигать минимального уровня через 12-24 дня. При наличии показаний можно возобновить терапию при появлении четких признаков восстановления кроветворения по результатам исследования костного мозга.

Следует иметь ввиду, что возможно развитие таких осложнений, как кровотечение (вторичное по отношению к тромбоцитопении) и тяжелая инфекция (вторичная по отношению к гранулоцитопении).

Имеются сообщения о развитии тяжелой токсичности со стороны ЦНС, ЖКТ и легких (отличной от той, которая развивается при стандартных схемах терапии цитарабином), иногда с развитием летального исхода. Возможно обратимое поражение роговицы глаза; нарушение функции головного мозга, особенно мозжечка, которые, как правило, обратимы, сонливость, судороги; тяжелые желудочно-кишечные язвы, в том числе кистозный пневматоз кишечника, что может приводить к развитию перитонита; сепсис, абсцесс печени, отек легких.

Сообщалось о возникновении периферической моторной и сенсорной нейропатии после совместного применения высоких доз цитарабина, даунорубицина и аспарагиназы у взрослых пациентов с острым нелимфобластным лейкозом. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении высоких доз цитарабина и своевременно корректировать дозы для избегания необратимых неврологических расстройств.

Имеются сообщения о развитии отсроченного прогрессивного восходящего паралича, повлекшего за собой смерть детей с острым миелолейкозом после интратекального и внутривенного применения цитарабина в обычных дозах в сочетании с другими препаратами.

У пациентов, которым ранее проводилось лечение с повреждающим действием на ЦНС, такое как химиотерапия интратекально или лучевая терапия, при применении высоких доз цитарабина риск развития нейротоксичности возрастает.

При быстром внутривенном введении цитарабина, часто возникает тошнота, рвота в течение нескольких часов после применения. Можно уменьшить частоту встречаемости и выраженность этих побочных эффектов при применении препарата инфузионно.

В литературе описаны случаи развития перитонита и колита с положительной пробой на скрытую кровь в сочетании с нейтропенией и тромбоцитопенией у пациентов при применении обычных доз цитарабина в комбинации с другими лекарственными препаратами. Пациенты были успешно пролечены без хирургического вмешательства.

Имеются сообщения о возникновении кардиомиопатии (в т.ч. с летальным исходом) при применении цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом.

При возникновении цитарабинового синдрома применение препарата Алексаннеобходимо прекратить и начать лечение глюкокортикостероидами. При эффективности стероидной терапии лечение цитарабином может быть продолжено.

Для профилактики геморрагического конъюнктивита рекомендуется местное применение глюкокортикостероидов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени и почек.

При проведении высокодозной терапии и интратекальной терапии нельзя применять растворы, содержащие бензиловый спирт.

Как и другие противоопухолевые средства, препарат Алексанможет приводить к развитию гиперурикемии вследствие быстрого распада опухолевых клеток. Рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии у пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с большими опухолевыми массами (например, при неходжкинских лимфомах): обеспечить прием аллопуринола и достаточного количества жидкости.

Вакцинация пациентов, которым проводится терапия препаратом Алексан®, должна проводиться крайне осторожно, после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача, проводящего терапию цитарабином. Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинацией зависит от вида иммуносупрессанта, основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 месяцев до 1 года.

Цитарабин выводится из организма при гемодиализе. Поэтому пациентам, находящимся на диализе, не следует вводить препарат Алексаннепосредственно до и во время проведения диализа.

Женщинам и мужчинам, а также их половым партнерам во время лечения и в течение 6 месяцев после его завершения следует применять надежные средства контрацепции.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инъекций и введения препарата Алексан®, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами:

Пациенты, получающие химиотерапию, могут иметь сниженную способность управлять транспортным средством и работать с механизмами, поэтому по возможности следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для инъекций, 20 мг/мл и 50 мг/мл.

Упаковка:

Первичная упаковка

По 5 мл (концентрация 20 мг/мл), 10 мл, 20 мл или 40 мл (концентрация 50 мг/мл) во флаконы из бесцветного стекла, укупоренные пробкой из хлорбутилкаучука, алюминиевым колпачком и закрытые пластмассовой крышкой.

Вторичная упаковка
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:

2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:

По рецепту