Торговое название: Яквинус

 

Международное (непатентованное) название (МНН): тофацитиниб

 

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

Состав

1 таблетка содержит:

 

активное вещество: тофацитиниб 5/10 мг в виде тофацитиниба цитрата 8,078 /16,155 мг.

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 122,615/245,230 мг, лактозы моногидрат 61,307/ 122,615 мг, кроскармеллоза натрия 6/12 мг, магния стеарат 2/4 мг.

пленочная оболочка:

дозировка 5 мг: Опадрай белый 6 мг (гипромеллоза 2,4 мг, титана диоксид 1,5 мг, лактозы моногидрат 1,26 мг, макрогол 0,48 мг, триацетин 0,36 мг

дозировка 10 мг: Опадрай голубой 12 мг (гипромеллоза 4,8 мг, титана диоксид 2,724 мг, лактозы моногидрат 2,52 мг, макрогол 0,96 мг, триацетин 0,72 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина 0.24 мг, лак алюминиевый на основе красителя бриллиантового голубого 0,036 мг

 

Описание

Дозировка 5 мг: белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой "Рfizer" на одной стороне и "JKI 5" - на другой. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Дозировка 10 мг: голубые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой "Рfizer" на одной стороне и "JKI 10" - на другой.

На поперечном разрезе видны 2 слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа: селективные иммунодепрессанты

 

Код ATX: L04AA29

 

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Тофацитиниб представляет собой мощный, селективный ингибитор семейства янус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. По результатам исследования киназ тофацитиниб ингибирует янус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени - тирозин-киназу-2. В тех клетках, где янус-киназы передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с янус-киназой-3 и/или яиус-кипазой-1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары янус -киназы-2. Ингибирование янус-киназы-1 и янус-киназы-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2. -4,-7,-9, - 15 и -21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование янус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИФН-у. При более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.

 

Фармакодинамические эффекты

Лечение препаратом Яквинус сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD 16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8-10 недель после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 недель после окончания терапии. Лечение препаратом Яквинус сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Изменение общего сывороточного уровня IgG, М и A на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.

 

После лечения препаратом Яквинуc пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня С-РБ, отмеченные при лечении препаратом Яквинуе, не проходили в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамичсской активности по сравнению с периодом полувыведения.

 

Фармакокинетика

Профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (максимальная плазменная концентрация достигается в течение 0,5-1 часа), быстрым выведением (период полувыведения около 3 часов) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. Равновесная концентрация достигается в течение 24-48 часов с незначительным накоплением после приема два раза в день.

 

Абсорбция и распределение

Тофацитиниб хорошо всасывается, а его биодоступность составляет 74 %.

 

Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменениями площади под кривой «концентрация-время» (AUС), тогда как максимальная концентрация (Сmax в плазме крови снижается на 32 %. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи.

 

Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40 %. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с а 1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб в равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.

 

Метаболизм и выведение

Клиренс тофацитиниба примерно на 70 % осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30 % - экскрецией через почки в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом СУРЗА4 и в меньшей степени изоферментом СУР2С19. В исследовании меченного радиоактивным изотопом тофацитиниба, более 65 % от общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35 % - на 8 метаболитов (каждый - менее 8 % от общей радиоактивности). Предполагается, что все метаболиты, которые наблюдаются у животных, оказывают ≤ 10% потенциальное ингибирование JАК1/3. У человека не обнаружено стерео конверсии. Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.

 

Фармакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом

Было установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом АUС тофацитиниба при минимальной и максимальной массе тела (40 и 140 кг) оказались сходными с таковой у пациентов массой тела 70 кг.

 

У пожилых пациентов в возрасте 80 лет показатель AUC оказался менее чем на 5 % выше по сравнению с пациентами в возрасте 55 лет.

 

У женщин АUС тофацитиниба на 7 % ниже по сравнению с мужчинами.

 

Полученные данные также показали отсутствие существенных различий (<5 %) АUС тофацитиниба у пациентов европеоидной, негроидной и азиатской расы.

 

Отмечена почти линейная взаимосвязь между массой тела и объемом распределения, что приводит к достижению более высокой Сmax и более низкой минимальной концентрации (Сmin) в плазме крови у пациентов с меньшей массой тела. Однако это различие не рассматривается как клинически значимое. Межиндивидуальная вариабельность (% коэффициент изменчивости) показателя АUС для тофацитиниба составляет около 27 %.

 

Фармакокинетика у пациентов с псориазом

Было установлено, что у пациентов с псориазом клиренс тофацитиниба (26,7 л/ч) приблизительно на 45 % выше, чем у пациентов с ревматоидным артритом (18,4 л/ч). Это соответствует тому, что АUС тофацитиниба у пациентов с псориазом приблизительно на 30 % ниже, чем у пациентов с ревматоидным артритом. Межиндивидуальная вариабельность АUС составляет приблизительно 28 %. Масса тела не влияет на клиренс тофацитиниба, в то время как объем распределения повышается при увеличении массы тела Это приводит к тому, что у пациентов с более низкой массой тела средняя равновесная концентрация тофацитиниба соответствует таковой у пациентов с более высокой массой тела, максимальная концентрация тофацитиниба выше, а минимальная концентрация, ниже, чем у пациентов с более высокой массой тела. Однако такое различие не учитывается как клинически значимое. Не было отмечено различий в экспозиции тофацитиниба при оценке почечной функции (т.е. клиренса креатинина) у пациентов различного возраста, массы тела, пола, расы, этнической принадлежности и тяжести основного заболевания.

 

Нарушение функции почек

У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции ночек показатели АUС оказались выше на 37 %, 43 % и 123 %, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности вклад диализа в общий клиренс тофацитиниба относительно небольшой.

 

Нарушение функции печени

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени показатели АUС на 3 % и 65 % превышали аналогичные показатели у здоровых добровольцев.

 

Пациенты с тяжелым нарушением функции печени или пациенты с положительными серологическими пробами HВV или HСV не изучались.

 

Детский возраст

Исследований фармакокинетики, безопасности и эффективности тофацитиниба у детей не проводили.

 

Показания к применению

Ревматоидный артрит

Яквинус показан для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).

 

Бляшечный псориаз

Яквинус (тофацитиниб) показан для лечения взрослых с хроническим бляшечным псориазом умеренной или тяжелой степени выраженности, когда показана системная терапия или фототерапия.

 

Противопоказания

 

- повышенная чувствительность к тофацитинибу или к любому другому компоненту препарата;

- тяжелое нарушение функции печени;

- инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HВV и HСV инфекции);

- клиренс креатинина менее 40 мл/мин;

- одновременное применение живых вакцин;

- следует избегать одновременного применения препарата Яквинус с биологическими препаратами, такими как, ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты интерлейкинов (ИЛ-1R, ИЛ-6R.), моноклональные анти-СD20 антитела, селективные костимулирующие модуляторы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку такая комбинация увеличивает вероятность выраженной иммуносупрессии и риск развития инфекции;

- тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные, тяжелые инфекционные заболевания;

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- беременность (безопасность и эффективность не исследовались);

- период грудного вскармливания;

- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).

 

С осторожностью

Препарат Яквинус следует применять с осторожностью:

 

- при повышенном риске перфорации органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе).

- у лиц пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом в связи с высоким риском развития инфекционных заболеваний.

 

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Адекватные, хорошо контролируемые исследования применения препарата Яквинус у беременных женщин не проводились. Яквинус не следует принимать во время беременности. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом Яквинус и в течение по меньшей мере 4 недель после приема последней дозы препарата.

 

Способность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. Следует прекратить кормление грудью в период терапии препаратом Яквинус.

 

Способ применения и дозы

Внутрь вне зависимости от приема пищи.

 

Ревматоидный артрит

Яквинус можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.

 

Рекомендованная доза составляет 5 мг два раза в день. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг два раза в день, в зависимости от клинического ответа на терапию.

 

Бляшечный псориаз

Рекомендованная доза препарата Яквинус для лечения бляшечного псориаза умеренной или тяжелой степени составляет 10 мг два раза в сутки (также см. подраздел «Особые категории пациентов»).

 

Коррекция дозы в связи с лабораторными отклонениями

Может потребоваться коррекция дозы или прекращение терапии в случае развития дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включая лимфопению, нейтропению и анемию (см. табл. 1, 2 и 3).

 

Не рекомендуется начинать терапию у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мм3 или с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл. Не рекомендуется начинать терапию препаратом у пациентов с количеством лимфоцитов менее 500 клеток/мм3.

 

Таблица 1.

 

Коррекция дозы при лимфопении

 

Сниженное число лимфоцитов (см. раздел «Особые указания»)

Результат анализа (клеток/мм3) Рекомендации

Число лимфоцитов больше или равно 500 Без изменений

Число лимфоцитов меньше 500 (подтверждено повторным анализом) Прекращение лечения

 

 

Таблица 2.

 

Коррекция дозы при нейтропении

 

Низкий уровень АЧН (см. раздел «Особые указания»)

Лабораторное значение (клеток/мм3) Рекомендации

АЧН>1000 Доза остается па прежнем уровне.

АЧН 500-1000 При стойком снижении в этом диапазоне, следует снизить дозу или отменить прием до достижения АЧН более 1000 клеток/мм3.

При увеличении АЧН более 1000 клеток/мм3, возможно возобновление терапии в дозе 5 мг два раза в день; в дальнейшем в зависимости от клинического ответа можно увеличить дозу до 10 мг два раза в день.

АЧН <500 (подтверждено при повторной оценке) Отменить терапию.

 

 

Таблица 3.

 

Коррекция дозы при анемии

 

Низкий уровень гемоглобина (см. раздел «Особые указания»)

Лабораторное значение (г/дл) Рекомендации

> 9,0 г/дл и снижение на 2 г/дл или менее Доза остается на прежнем уровне.

< 8,0 г/дл или снижение более чем на 2 г/дл (подтверждено при повторной оценке) Следует прекратить применение препарата Яквинус до нормализации уровня гемоглобина.

 

 

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции ночек легкой или умеренной степени тяжести не требуется коррекции дозы.

 

Доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

 

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Не следует применять Яквинус у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов с умеренным нарушением функции печени.

 

Одновременное применение с ингибиторами цитохрома Р450 (СУР3А4) и изоферментом CYP2C19

У пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол), доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день.

 

У пациентов, получающих один или несколько сопутствующих препаратов, способных умеренно ингибировать изофермент CYP3A4 и активно ингибировать изофермент CYP2C19 (например, флуконазол), доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день.

 

Одновременное применение препарата Яквинуе и мощных индукторов изофермента СУР3А4 (например, рифампицина) может приводить к снижению или утрате клинической эффективности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Одновременное применение препарата Яквинуе и мощных индукторов изофермента СУР3А4 не рекомендуется.

 

Бляшечный псориаз у пациентов японской национальности

У пациентов данной категории повышен риск развития опоясывающего герпеса. Следует рассмотреть возможность применения препарата в дозе 5 мг два раза в сутки.

 

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

 

Побочное действие

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии тофацитинибом у пациентов с ревматоидным артритом или псориазом, были серьезные инфекции.

 

Ревматоидный артрит

У пациентов с ревматоидным артритом самые частые нежелательные реакции на протяжении первых 3 месяцев контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2 % пациентов, получавших монотерапию препаратом Яквинус или его комбинацию с БПВП), включали головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, артериальную гипертензию, тошноту и диарею.

 

Отмена терапии в течение первых 3 месяцев в связи с любой нежелательной реакцией на протяжении двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований или исследований с метотрексатом в качестве препарата контроля, потребовалась в 3,8 % случаев для пациентов из группы препарата Яквинус и 3,2 % для пациентов из группы плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями, которые привели к отмене препарата Яквинус, были инфекции. Самые частые инфекции, приводящие к отмене терапии, включали опоясывающий герпес и пневмонию.

 

Бляшечный псориаз

У пациентов с псориазом наиболее частыми нежелательными реакциями на протяжении первых 12-16 недель (с развитием более чем у 2 % пациентов, получающих терапию препаратом Яквинус и как минимум на 1 % выше, чем наблюдалось у пациентов, получающих плацебо) на фоне применения тофацитиниба были диарея, инфекции верхних дыхательных путей, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), концентрации холестерина в плазме крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия и головная боль.

 

Количество пациентов, у которых терапию препаратом Яквинус необходимо было отменить вследствие развития побочных реакций в течение первых 12-16 недель терапии в клинических исследованиях составляло 3 % по сравнению с 4 % пациентов, получающих плацебо.

 

Наиболее частыми инфекциями, приводящими к отмене терапии, были пневмония, инфекции мочевого тракта и опоясывающий герпес.

 

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

 

Очень частые ≥10%

Частые ≥1 % и <10 %

Нечастые ≥0,1 % и <1 %

Редкие ≥0,01 % и <0,1 %

Очень редкие <0,01 %

Нет сведений - невозможно определить на основе имеющихся данных

 

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

 

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые - назофарингит; частые - пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевого тракта, вирусный гастроэнтерит, фарингит; нечастые - сепсис, туберкулез, бактериальная пневмония, пневмококковая пневмония, дивертикулит, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, бактериальный артрит, вирусная инфекция, простой герпес; редкие - туберкулез центральной нервной системы (ЦНС), энцефалит, некротизирующий фасциит, криптококковый менингит, диссеминированный туберкулез, уросепсис, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия, атипичная инфекция, вызванная микобактериями, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, бактериемия. Среди пациентов, принимавших Яквинус, частота серьезных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет.

 

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - повышение артериального давления.

 

Со стороны пищеварительной системы: частые - боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия.

 

Со стороны обмена веществ: частые -гиперлипидемия, дислипидемия; нечастые -дегидратация.

 

Со стороны нервной системы: частые -головная боль; нечастые - парестезия.

 

Психические расстройства: частые -бессонница.

 

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частые - боль в мышцах и костях, артралгии; нечастые - тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.

 

Со стороны крови и лимфатической системы: частые - лейкопения, анемия; нечастые - нейтропения, лимфопения.

 

Подтвержденные случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм сопровождались увеличением частоты подвергавшихся лечению и серьезных инфекций.

 

Не выявлено какой-либо четкой зависимости между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.

 

Со стороны дыхательной системы: частые - одышка, кашель; нечастые -застойные явления в придаточных пазухах носа.

 

Со стороны кожных покровов: частые -сыпь, кожный зуд; нечастые - эритема.

 

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые - жировой гепатоз.

 

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечастые - рак кожи, не связанный с меланомой.

 

Нарушения, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях: частые -повышение активности ферментов печени, повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), КФК, повышение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечастые - повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушение функциональных проб печени. При повышении активности печеночных ферментов снижение дозы сопутствующего БПВП, отмена или снижение дозы препарата Яквинус приводила к уменьшению или нормализации данного параметра.

 

Общие нарушения и реакции в месте введения: частые - лихорадка, утомляемость, периферические отеки.

 

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечастые - растяжение связок, растяжение мышц.

 

Передозировка

Опыт передозировки при применении препарата Яквинус отсутствует.

 

Лечение - симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций, следует назначить соответствующую терапию. специфического антидота не существует.

 

Данные по фармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до 100 мг, свидетельствуют, что около 95% от введенной дозы выводится в течение 24 часов.

 

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Взаимодействия, влияющие на применение препарата Яквинус

Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента СУР3А4, весьма вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента СУР3А4 (например, кетоконазолом), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента СУР3А4 и мощными ингибиторами изофермента СУР2С19 (например, флуконазолом) экспозиция тофацитиниба увеличивается (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение кетоконазола (мощного ингибитора изофермеита СУР3А4) и однократной дозы тофацитиниба повышает АUС и Сmах тофацитиниба на 103 % и 16 %. соответственно. Одновременное применение флуконазола (умеренного ингибитора изофермеита СУР3А4, а также мощного ингибитора изофермента СУР2С19) увеличивает АUС и Сmax тофацитиниба на 79 % и 27 %, соответственно.

 

При одновременном применении с мощными индукторами изофермеита СУРЗА4 (например, рифампицином) экспозиция тофацитиниба уменьшается. Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора изофермеита СУРЗА4) снижает АUС и Сmаx тофацитиниба на 84 % и 74 %, соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Вероятность влияния ингибиторов изофермеита СУР2С19 или Р-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.

 

Одновременное применение такролимуса (слабого ингибитора изофермеита СУР3A4) увеличивает АUС тофацитиниба на 21 % и снижает Сmax тофацитиниба на 9 %. Одновременное применение циклоспорина (умеренного ингибитора изофермента СУР3А4) увеличивает АUС тофацитиниба на 73 % и снижает Сmax тофацитиниба на 17 %. Одновременное многократное применение тофаци тиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом или псориазом не изучалось.

 

Одновременное применение с метотрексатом (15-25 мг метотрексата один раз в неделю) не оказывает влияния на фармакокинетику тофацитиниба.

 

Взаимодействия. при которых Яквинус влияет на фармакокинетику других препаратов

Исследования in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 160 и 268 раз превышающих соответствующую равновесную Сmах общего и свободного тофацитиниба, возникающую при применении 5 мг тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом и в 109 и 178 раз превышающих соответствующую равновесную общего и свободного тофацитиниба, возникающую при применении 10 мг тофацитиниба у пациентов с псориазом, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов, метаболизируемых цитохромами (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Данные результаты были подтверждены исследованиями in vitro лекарственного взаимодействия, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4. при одновременном применении с тофацитинибом.

 

Данные in vitro показывают, что тофацитиниб не ингибирует активность основного человеческого фермента, метаболзирующего лекарственные средства, уридин 5-дифосфат-глюкуропозилтрансферазы (УГТ) [УГТ1А1], УГТ1А4, УГТ1А6, УГТ1А9 и УГТ2В7], в концентрациях, в 535 и 893 раз превышающих соответствующую равновесную Сmах общего и свободного тофацитиниба, возникающую при применении 5 мг тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом и в 363 и 595 раз превышающих соответствующую равновесную Сmах общего и свободного тофацитиниба, возникающую при применении 10 мг тофацитиниба у пациентов с псориазом.

 

Данные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики как Р-гликопротеин, органические анионные транспортные полипептиды, органические анионные или катионные переносчики очень низка.

 

Одновременное применение с тофацитинибом не оказывало влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадола у здоровых женщин. Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25 мг один раз в неделю снижало показатели AUC и Сmах метотрексата на 10 % и 13 %. соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата.

 

У пациентов с ревматоидным артритом и у пациентов с псориазом клиренс тофацитиниба с течением времени не изменялся. Это свидетельствует о том, что тофацитиниб не влияет на активность изоферментов СУР у пациентов с ревматоидным артритом и у пациентов с псориазом. Таким образом, маловероятно, что одновременное применение субстратов изоферментов СУР с тофацитинибом приведет к клинически значимому увеличению их метаболизма у пациентов с ревматоидным артритом и у пациентов с псориазом. Сопутствующий прием препарата Яквинус не оказывал влияния на фармакокинетику метформина, свидетельствуя, что тофацитиниб не воздействует на переносчик органических катионов (ОСТ2) у здоровых добровольцев.

 

Особые указания

Общие инфекции

Наиболее частыми инфекциями, отмечаемыми на фоне применения тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, были инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит (4,1 % и 3,4 %, соответственно).

 

Наиболее частыми инфекциями, отмечаемыми в течение первых 12-16 недель терапии тофацитинибом пациентов с псориазом, были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит в 7 % и 8 % случаев при применении 5 мг и 10 мг тофацитиниба два раза в сутки, соответственно и инфекции верхних дыхательных путей в 4 % и 5 % случаев при применении 5 мг и 10 мг тофацитиниба два раза в сутки, соответственно).

 

Для обеих дозировок препарата Яквинус характерна более высокая частота развития опоясывающего герпеса у пациентов японской национальности по сравнению с другими национальностями.

 

Серьезные инфекции

У пациентов, получающих иммуномодуляторы, включая биологические препараты и Яквинус, отмечены серьезные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или иными оппортунистическими возбудителями. Самые частые серьезные инфекции, отмеченные при применении препарата Яквинус, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий герпес, инфекцию мочевых путей, дивертикулит и аппендицит. Из числа оппортунистических инфекций при применении препарата Яквинус отмечены случаи развития туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, кандидоза пищевода, опоясывающего лишая с поражением различных дерматомов, цитомегаловирусной инфекции, ВК-вирусной инфекции и листериоза. У некоторых пациентов с ревматоидным артритом отмечали диссеминированные заболевания чаще всего при одновременном применении иммуномодуляторов метотрексата или кортикостероидов, которые сами по себе и в дополнение к основному заболеванию ревматоидному артриту могут предрасполагать к развитию инфекций. Также возможно развитие и иных серьезных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследованиях (например, гистоплазмоза и кокцидиомикоза).

 

Яквинус не следует применять у пациентов с активной инфекцией, включая локальные инфекции. Перед применением препарата Яквинус следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулезом наличием тяжелой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. Пациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после терапии препаратом Яквинус. Яквинус следует временно отменить, если у пациента развилась серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, до тех пор, пока не будет установлен контроль над состоянием пациента. При развитии новой инфекции на фоне применения препарата Яквинуе пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.

 

Поскольку пожилые пациенты и пациенты с сахарным диабетом обычно характеризуются более высокой частотой развития инфекций, в подобных случаях также следует соблюдать осторожность. Также рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с хроническими заболеваниеми легких, так как они могут быть более подвержены инфекциям. В клинических исследованиях и во время пострегистрационного применения препарата сообщалось о случаях развития интерстициального заболевания легких (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, получающих терапию препаратом Яквинус, ингибитором янус-киназ. Тем не менее, роль ингибирования янус-киназы неизвестна.

 

Риск инфекции может повышаться при увеличении степени тяжести лимфопении. В этом случае при оценке индивидуального риска развития инфекции следует принимать во внимание количество лимфоцитов Условия отмены препарата и критерии контроля лимфопении описаны в разделе «Способ применения и дозы».

 

Туберкулез

Перед применением препарата Яквинус следует провести обследование на предмет признаков латентной или активной туберкулезной инфекции в соответствии с локальными рекомендациями.

 

Пациенты с латентным туберкулезом перед началом терапии препаратом Яквинус подлежат стандартной антимикобактериальной терапии.

 

Перед началом терапии препаратом Яквинус у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на латентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.

 

Пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.

 

Реактивация вирусных инфекций

Реактивация вирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) также описаны в клинических исследованиях препарата Яквинус. Влияние препарата Яквинус на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациентов с положительным результатом тестирования на гепатиты В и С исключили из клинических исследований. Перед началом терапии препаратом Яквинус следует провести скрининг на предмет наличия вирусного гепатита.

 

У представителей японской национальности, получающих лечение тофацитинибом, отмечаются более частые случаи развития опоясывающего герпеса.

 

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания (за исключением рака кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ))

Перед началом терапии пациентов с существующим злокачественным новообразованием или данными о злокачественном новообразовании в анамнезе, кроме излеченного немеланомного рака кожи (НМРК), или при рассмотрении возможности продолжения терапии препаратом Яквинус у пациентов со злокачественным новообразованием следует учитывать риски и преимущества лечения препаратом Яквинус. Рекомендации касательно немеланомного рака кожи приведены ниже.

 

Существует возможность, что Яквинус влияет на защиту организма от злокачественных новообразований. Влияние терапии препаратом Яквинус на развитие и течение злокачественных новообразований неизвестно, однако в клинических исследованиях данного препарата регистрировали случаи развития злокачественных новообразований.

 

У пациентов, получавших лечение препаратом Яквинус, были зарегистрированы случаи лимфомы. Несмотря на то, что у пациентов с ревматоидным артритом, особенно с высокоактивной формой заболевания, и у пациентов с псориазом может наблюдаться более высокий риск (в несколько раз выше) развития лимфомы по сравнению с общей популяцией, роль препарата Яквинус, если таковая имеется, в развитии лимфомы не установлена.

 

Рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ)

Сообщалось о случаях развития РКНМ у пациентов, получающих терапию тофацитинибом. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожи у пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

 

Случаи перфорации органов ЖКТ

В клинических исследованиях описаны случаи перфорации органов ЖКТ, хотя роль ингибирования янус-киназы при этих явлениях неизвестна. Такие случаи в основном были описаны как перфорация дивертикула, перитонит, абсцесс в брюшной полости и аппендицит. Все пациенты с ревматоидным артритом, у которых развилась перфорация органов ЖКТ, получали сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или глюкокортикоидами. Относительный вклад сопутствующей терапии и применения препарата Яквинус при развитии перфорации органов ЖКТ неизвестен. Частота развития таких осложнений у пациентов с псориазом, согласно данным клинических исследований, составляет 0,09 случаев/100 пациенто-лет.

 

Яквинус следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами со стороны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию для раннего выявления перфорации органов ЖКТ.

 

Лабораторные показатели

Лимфоциты: случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм были связаны с увеличением частоты серьезных инфекций, которые потребовали терапии. Не рекомендуется начинать терапию препаратом Яквинус у пациентов с низким числом лимфоцитов (т. е. менее 500 клеток/мм3). Если у пациента подтверждено снижение абсолютного числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм3, лечение препаратом Яквинуе не рекомендуется. Уровень лимфоцитов необходимо контролировать на исходном уровне и затем каждые 3 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Нейтрофилы: лечение препаратом Яквинус сопровождалось увеличением частоты развития нейтропении (< 2000 клеток/мм3) по сравнению с плацебо. Лечение препаратом Яквинуе пациентов с низкой концентрацией нейтрофилов (АЧН менее 1000 клеток/мм3) не рекомендуется. У пациентов со стойким снижением АЧН до 500-1000 клеток/мм3 следует снизить дозу препарата Яквинуе или прекратить лечение до достижения концентрации АЧН более 1000 клеток/мм3. У пациентов с подтвержденным абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток/мм3 лечение не рекомендуется. Уровень нейтрофилов следует контролировать на исходном уровне и после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие»).

 

Гемоглобин: не рекомендуется начинать терапию препаратом Яквинус у пациентов с низким уровнем гемоглобина (менее 9 г/дл). Лечение препаратом Яквинус следует прекратить у пациентов с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл, либо при снижении уровня гемоглобина на 2 г/дл и более на фоне лечения. Гемоглобин следует контролировать на начальном этапе терапии, после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Липиды: лечение препаратом Яквинус сопровождается повышением уровня липидов крови - общего холестерина, холестерина ЛПНП, а также холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Максимальный эффект обычно отмечался в течение 6 недель. Оценку липидных параметров следует выполнять по прошествии около 4-8 недель после начала терапии. Применение статинов у пациентов с повышенной концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП на фоне терапии препаратом Яквинус позволяет достичь исходных показателей.

 

Вакцинации

Информация по вторичной трансмиссии инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающим Яквинус, до настоящего времени отсутствует. Не рекомендуется вводить живые вакцины одновременно с препаратом Яквинус. Рекомендуется, чтобы до начала применения препарата Яквинус все пациенты выполнили необходимую иммунизацию в соответствии с современными рекомендациями по вакцинации. Промежуток между вакцинацией живыми вакцинами и началом терапии тофацитинибом должен соответствовать имеющимся руководствам по вакцинации в отношении пациентов, получающих терапию иммуномодулирующими средствами. Согласно этим руководствам, если вводится живая вакцина от опоясывающего герпеса (herpes zoster), ее следует вводить только пациентам с документированным в анамнезе случаем заболевания ветряной оспой или пациентам, серопозитивным в отношении вируса ветряной оспы. Вакцинацию следует проводить по меньшей мере за 2 недели, но предпочтительно за 4 недели до начала терапии иммуномодулирующими средствами, такими как тофацитиниб.

 

Пациенты с нарушением функции почек

В клинических исследованиях препарат Яквинус не изучали у пациентов с исходным клиренсом креатинина менее 40 мл/мин (расчет производился по формуле Кокрофта-Голта) (см. раздел «Противопоказания»).

 

Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами

Исследования влияния препарата Яквинуе на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились.

 

Форма выпуска

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг и 10 мг.

По 14 таблеток в блистер из алюминиевой фольги.

4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

 

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Срок годности

Згода.

Не следует использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

 

Условии отпуска

По рецепту.