Информация для врачей и медицинских работников

АДВАГРАФ® (ADVAGRAF®)

код ATX: L04AD02   

tacrolimus

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы пролонгированного действия твердые желатиновые, размер №5, крышка бледно-желтого цвета с нанесенной красными чернилами надписью '0.5 mg', корпус оранжевого цвета с нанесенной надписью 'логотип фирмы 647'; содержимое капсул - белый порошок.    1 капс.
такролимус (в форме моногидрата)    500 мкг


Вспомогательные вещества:  гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат.

Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат.
Состав чернил (Opacode S-1-15083): глазурь фармацевтическая 45% (шеллака раствор в этаноле), лецитин соевый, симетикон, краситель железа оксид красный (Е172), гипролоза.

10 - блистеры (5) - пакеты алюминиевые (1) - пачки картонные.

Капсулы пролонгированного действия твердые желатиновые, размер №4, крышка белого цвета с нанесенной красными чернилами надписью '1 mg', корпус оранжевого цвета с нанесенной надписью 'логотип фирмы 677'; содержимое капсул - белый порошок.    1 капс.
такролимус (в форме моногидрата)    1 мг


Вспомогательные вещества:  гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат.

Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат.
Состав чернил (Opacode S-1-15083): глазурь фармацевтическая 45% (шеллака раствор в этаноле), лецитин соевый, симетикон, краситель железа оксид красный (Е172), гипролоза.

10 - блистеры (5) - пакеты алюминиевые (1) - пачки картонные.

Капсулы пролонгированного действия твердые желатиновые, размер №0, крышка серовато-красного цвета с нанесенной красными чернилами надписью '5 mg', корпус оранжевого цвета с нанесенной надписью 'логотип фирмы 687'; содержимое капсул - белый порошок.    1 капс.
такролимус (в форме моногидрата)    5 мг


Вспомогательные вещества:  гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат.

Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат.
Состав чернил (Opacode S-1-15083): глазурь фармацевтическая 45% (шеллака раствор в этаноле), лецитин соевый, симетикон, краситель железа оксид красный (Е172), гипролоза.

10 - блистеры (5) - пакеты алюминиевые (1) - пачки картонные.


Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный препарат


Фармакологическое действие


Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, ?-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Показания к применению препарата АДВАГРАФ®


— предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов;

— лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.


Режим дозирования


Адваграф® – пероральная форма такролимуса для приема 1 раз/ Терапия препаратом Адваграф® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Данный препарат могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию, вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Адваграф® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Адваграф® должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже раздел 'Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови').

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии. У стабильных пациентов, переведенных с препарата Програф® (двукратный суточный прием) на Адваграф® (однократный суточный прием), с общей суточной дозой 1:1 (мг:мг), системная экспозиция такролимуса (AUC0-24) при приеме препарата Адваграф® была примерно на 10% меньше по сравнению с препаратом Програф®. Взаимосвязь между минимальными уровнями такролимуса (С24) и системной экспозицией препарата Адваграф® была такой же, как при применении препарата Програф®. При переходе (конверсии) с препарата Програф® на Адваграф® следует измерять минимальные уровни такролимуса как перед конверсией с одного препарата на другой, так и на протяжении последующих двух недель. При этом дозы препарата Адваграф® следует корректировать с целью достижения системной экспозиции такролимуса аналогичной препарату Програф®.

У пациентов после пересадки почки и печени de novo AUC0-24 такролимуса в первые сутки применения препарата Адваграф® была соответственно на 30% и 50% ниже по сравнению с эквивалентными дозами препарата Програф®.

К 4-м суткам системная экспозиция такролимуса, оцененная по С0, при применении препарата Програф® и препарата Адваграф® у пациентов после пересадки печени и почки была одинакова. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении препаратом Адваграф® в течение первых двух недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной (С0) концентрации такролимуса в крови. Т.к. такролимус – вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы препарата Адваграф® может потребоваться несколько дней.

Для пациентов, которые не могут принимать препарат внутрь непосредственно после трансплантации, такролимус можно вводить в/в (Програф® 5 мг/мл, концентрат для инфузии) в дозе, составляющей примерно 1/5 рекомендованной пероральной дозы для данного показания.

Способ применения

Пероральную суточную дозу препарата Адваграф® рекомендуется принимать утром 1 раз/ Прием капсул пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (предпочтительно, водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф® рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 ч до или через 2-3 ч после приема пищи. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.

Продолжительность приема препарата

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Рекомендации по дозированию

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата

Пероральную терапию препаратом Адваграф® следует начинать с суточной дозы 0.2-0.3 мг/кг массы тела, 1 раз/ по утрам. Прием препарата следует начать в течение 24 ч после трансплантации.

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата

Пероральную терапию препаратом Адваграф® следует начинать с суточной дозы 0.1-0.2 мг/кг массы тела, 1 раз/ (утром). Прием препарата следует начать через 12-18 ч после трансплантации.

Корректировка доз в посттрансплантационный период

С течением времени после трансплантации почки или печени дозы препарата Адваграф® обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, т.е. переход на монотерапию препаратом Адваграф®. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз препарата Адваграф®.

Лечение отторжения трансплантата

С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, краткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, выраженные нежелательные реакции), может потребоваться снижение доз препарата Адваграф®. Информация о переходе с циклоспорина на Адваграф® содержится в разделе 'Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф®'.

Трансплантация почки и печени

При переходе с других иммунодепрессантов на Адваграф® лечение следует начинать с начальных пероральных доз, описанных выше в разделах 'Профилактика отторжения трансплантата' при трансплантации почки и печени.

Трансплантация сердца

При переходе на терапию препаратом Адваграф® у взрослых пациентов, начальная пероральная суточная доза препарата составляет 0.15 мг/кг массы тела, 1 раз/ по утрам.

Пересадка других органов

Клинический опыт применения препарата Адваграф® для лечения пациентов после пересадки легкого, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Однако такролимус (Програф®) применяется у пациентов с трансплантатами легкого в начальной пероральной дозе 0.1-0.15 мг/кг/, после трансплантации поджелудочной железы в начальной пероральной дозе 0.2 мг/кг/, после трансплантации кишечника в начальной пероральной дозе 0.3 мг/кг/

Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф®

При переходе с циклоспорина на Адваграф® следует соблюдать осторожность. Лечение препаратом Адваграф® рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина к крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 ч после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина.

Конверсия (переход) с препарата Програф® на Адваграф®

Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф® 2, необходимо перевести на прием препарата Адваграф® 1 раз/, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (мг:мг). Адваграф® рекомендуется принимать по утрам. После перехода на Адваграф® необходимо контролировать минимальные (С0) концентрации такролимуса в крови и осуществлять коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне.

Корректировка доз у отдельных категорий пациентов

Пациенты с печеночной дисфункцией

У пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией для поддержания минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы препарата Адваграф®.

Пациенты с почечной дисфункцией

Так как почечная функция не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в корректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать почечную функцию (включая определение содержания сывороточного креатинина, расчет КК и контроль количества выделяемой мочи).

Раса

У чернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы.

Пол

Сведения о том, что мужчинам и женщинам требуются разные дозы препарата для достижения равных минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови отсутствуют.

Пожилые пациенты

Сведения о том, что пожилым пациентам требуются особые дозы препарата Адваграф®, отсутствуют.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического уровня такролимуса в крови.

Для выбора оптимальной дозы применяются несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга, опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса крови. В современной клинической практике концентрации такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа.

Корреляция между минимальными (С0, С24) концентрациями и системной экспозицией (AUC0-24) такролимуса в крови при применении обоих препаратов, Адваграф® и Програф®, одинакова.

В посттрансплантационный период необходим тщательный мониторинг минимальных (С0, С24) концентраций такролимуса в крови. Минимальные концентрации препарата Адваграф® в крови следует определять примерно через 24 ч после приема препарата, перед приемом следующей дозы. В первые две недели после трансплантации рекомендуется осуществлять более частый мониторинг минимальной концентрации, затем в период поддерживающей терапии проводится периодический мониторинг. Терапевтический уровень такролимуса в крови следует с особой тщательностью контролировать после перехода с препарата Прографа на Адваграф®, при коррекции доз препаратов, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов, которые могут вызвать изменение концентрации такролимуса в крови. Частота мониторинга концентрации препарата в крови определяется клинической необходимостью. Поскольку Адваграф® – препарат с низким клиренсом, для достижения равновесной концентрации такролимуса в крови после коррекции дозы препарата Адваграф® может потребоваться несколько дней.

Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешно при терапевтической концентрации такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента.

Согласно имеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтическая концентрация препарата в крови находится в диапазоне 5-20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца – 10-20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрация препарата в крови обычно находится в пределах 5-15 нг/мл.


Побочное действие


В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные реакции, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень частые (? 1/10), частые (от ? 1/100 до < 1/10), нечастые (от ? 1/1000 до 1/100), редкие (от ? 1/10 000 до < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000), неизвестные (для установления частоты которых данных недостаточно).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - ишемические коронарные расстройства, тахикардия, артериальная гипертензия; частые - кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечастые - желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения сердечного ритма, ЧСС и пульса, инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редкие - перикардиальный выпот; очень редкие - аномальные показатели эхокардиограммы.

Со стороны системы кроветворения: частые - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз; нечастые - панцитопения, нейтропения; редкие - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны свертывающей системы крови: нечастые - коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, редкие - гипопротромбинемия.

Со стороны ЦНС: очень частые - тремор, головная боль, бессонница; частые - эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства; нечастые - кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия, психотические расстройства; редкие - повышение мышечного тонуса; очень редкие - миастения.

Со стороны органа зрения: частые - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечастые - катаракта; редкие - слепота.

Со стороны органа слуха: частые - шум (звон) в ушах; нечастые - снижение слуха; редкие - нейросенсорная глухота; очень редкие - нарушения слуха.

Со стороны дыхательной системы: частые - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечастые - дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редкие - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые - диарея, тошнота; частые - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны ЖКТ; нечастые - паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редкие - субилеус, панкреатические псевдокисты.

Со стороны печени: частые - повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редкие - тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редкие - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Со стороны мочевыделительной системы: очень частые - нарушение почечной функции; частые - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечастые - анурия, гемолитический уремический синдром; очень редкие - нефропатия, геморрагический цистит.

Дерматологические реакции: частые - зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечастые - дерматит, фотосенсибилизация; редкие - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редкие - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: частые - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечастые - суставные расстройства.

Со стороны эндокринной системы: очень частые - гипергликемия, сахарный диабет; редкие - гирсутизм.

Со стороны обмена веществ: очень частые - гиперкалиемия; частые