ИНСТРУКЦИЯ мо медииннекому применению препарата ВЕРОТЕКАН

Регистрационный номер: Торговое название: Веротскан

Международное непатентованное название препарата: топотекан Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон содержит:

активное вещество: топотекана гндрохлорнд в пересчете на топотекан - 4 мг; вспомогательные вещества: винная кислота, машштол (манннт), *натрия гидроксид 0.1 М или 1 М раствор или хлор исто водородная кислота 0,1 М или I М раствор. При необходимости для корректировки рН раствора препарата в технологическом процессе.

Описание

Пористая масса от светло-желтого до зеленовато-желтого цвета.

Фармакаотсраисвтическая группа: противоопухолевое средство. Код АТХ: 101XX17

Фармакологические свойства Фармакодшкш ика

Противоопухолевое действие топотекана обусловлено ингибнрованием топоизомеразы 1, фермента, который непосредственно участвует в репликации ДНК. Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма. Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДИК. Фармакокинстика

При внутривенном введении топотекана взрослым в дозе 0,5-1,5 мг/м2 в виде 30-мннутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под кривой «концентрация-врем я» (AUC) увеличивается пропорционально увеличению дозы. Связывание с белками плазмы составляет 35%. Объем распределения (Vj) составляет около 132 л. Метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом. Топотекан не иигибируст изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A, входящие в систему цитохрома Р450, а также цнтозольные ферменты дигидропнримидиноксидазу или ксантиноксидазу. Плазменный клиренс - 64 л/ч. Период полувыведен и я (Тщ) - 2-3 ч 20-60% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде или в виде метаболитов.

Плазменный клиренс топотекана у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 41-60 мл/мин) снижается приблизительно на 67%. Vd также несколько уменьшается и, таким образам, Тш увеличивается только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана уменьшается на 34%. V
При назначении топотекана в комбинации с цисплатином (цисилатин в 1-й день, тоиотекан в 1-й и 5-и день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с 1-м днем (19,1 л/ч/м2 по сравнению с 21,3 л/ч/м2).

Показания к применению

•    Мел ко клеточный рак легкого.

•    Рак яичника.

•    Рецидивирующий или персистнрующин рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.

Противопоказании

•    Повышенная чувствительность к топотекану или компонентам препарата.

•    Выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1500/мкл, тромбоцитов - менее 100000/мкл).

•    Беременность и период лактации.

•    Детский возраст (отсутствие достаточного опыта).

Способ ирн.менемии и дозы Внутривенно в виде 30-мииутной инфузии.

Перед назначением первого курса терапии топотеканом количество нейтрофилов должно быть >1500/мкл, тромбоцитов ->100000/мкл, а уровень гемоглобина - >9 г/л. Мелкоклеточный рак легкого. Рак яичников.

По 1,5 мг/м2 ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели. Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у больных раком яичника составляет 8-11,7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого - 6,1 недели. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект достигается после 5 и более курсов терапии).

Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: количество нейтрофилов >1000/мкл, тромбоцитов - >100000/мкл, а уровень гемоглобина - >9 г/л (в том числе после переливания крови, если это необходимо). При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов менее 500/мкл) в течение 7 дней или более, или фебрнльной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует:

- снизить дозу препарата до 1,25 мг/м2 в день или при необходимости до 1,0 мг/м2 в день, либо

-последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, доза топотекана должна быть уменьшена. При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии менее 25000/мкл доза топотекана должна быть уменьшена аналогичным образом.

Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозы препарата ниже 1,0 мг/м2, терапию топотеканом следует прекратить. Рак шейки матки

Рекомендуемая доза топотекана - 0,75 мг/м2 в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й деповторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прегрессирования заболевания топотскан следует отменить.

Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: количество неитрофилов >1500/мкл, тромбоцитов - >100000/мкл, а уровень гемоглобина - >9 г/л (в том числе после переливания крови, если это необходимо). При фебрильной нейтропении (повышение температуры тела до 38 °С и выше мри количестве нейтрофилов менее 1000/мкл) для последующих курсов рекомендуется снизить дозу топотекана на 20% до 0,6 мг/м2.

При снижении числа тромбоцитов менее 10000/мкл доза топотекана должна быть уменьшена аналогичным образом.

В качестве альтернативы снижению дозы топотекана при фебрильной нейтропении рекомендуется введение Г-КСФ по окончании каждого последующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозы топотекана). начиная с 4-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если фебрильная нейтропения па фоне Г-КСФ сохраняется, доза топотекана для последующих курсов должна быть уменьшена на 20% до 0,45 мг/м2.

Дозы у пациентов с нарушением функции почек

Монитерипш

Для пациентов с КК >40 мл/мин коррекция режима дозирования не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с КК от 20 до 39 мл/мин составляет 0,75 мг/м2 в день. Рекомендации по режиму дозирования у пациентов со снижением К К менее 20 мл/мин отсутствует.

Комбинированная терапия

Начинать терапию топотеканом в комбинации с цисплатином для лечения рака шейки матки рекомендуется только пациенткам, у которых концентрация креатинина в плазме крови не превышает 1,5 мг/дл. Если во время лечения концентрация креатина в плазме крови превысил 1,5 мг/дл. следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатнна по уменьшению его дозы /отмене. В случае отмены цисмлатина нет достаточных данных по продолжению терапии топотеканом в виде монотсрапии у больных раком шейки матки.

Дозы у пациентов с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени (концентрация билирубина от 1,5 до 10

мг/дл) коррекция дозы не требуется.

Правила приготовления ннфузионного раствора

Содержимое флакона растворяют в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25-50 мкг/мл. Приготовленный раствор может храниться при температуре от 5° до 30°С не более 24 ч.

Побочное действие

Длительное применение не вызывает повышения токсического действия топотекана. Серьезных проявлений кардиогоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицируется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения; редко - выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитоненией; очень редко - экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требующие специфического лечения).

Со стороны иммунной системы; часто - реакции гиперчувствительности, кожная сыпь.
Co стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), абдоминальная боль, запор, стоматит, анорсксня (в т.ч. тяжелой степени); часто - гипербилирубинсмия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, присоединение вторичной инфекции; часто - слабость, сепсис.

Передозировка

Симптомы: нарастающее угнетение костного мозга, стоматит. Лечение: симптоматическое, специфический антидот неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Усиление миелосупрессии воЗхюжно при комбинированном применении топотекана с другими цитостатнческими препаратами, что требует соответствующей коррекции дозы топотекана.

Характер взаимодействия топотекана с препаратами платины зависит от последовательности их назначения, а именно, от того, назначают ли препараты платины в 1-й или 5-и день применения топотекана. Если препараты платины назначают в 1-й день, то следует применять уменьшенные дозы каждого препарата по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день. Ниже приведены дозы и схемы применения топотекана и препаратов платины:

•    цисплатин в I -й день в дозе 50 мг/м и топотекан в дозе 0.75 мг/м с 1-го по 5-й день;

•    цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м и топотекан в дозе 1,25 мг/м с 1 -го по 5-й день;

•    карбоплатин в 1-й день: AUC 5 (формула Кальверта), топотекан в дозе 0,5 мг/м2 с 1-го по 5-й день;

•    карбоплатин в 5-й день: AUC 5 (формула Кальверта), топотекан в дозе 1,0 мг/м2 с 1-го по 5-й день;

Топотекан не ипгибирует изофермеиты цитохрома Р450. Совместное применение с гранисетрон, ондансетроном. морфином, глкжокортнкостерондамн не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.

Особые указания

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Не рекомендуется назначать монотерапию топотеканом в качестве первой линии терапии. Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При сочетании топотекана с другими цитостатнческими препаратами необходимо корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение с целью своевременной диагностики инфекционных осложнений.

При возникновении выраженной тромбоцитопении необходима крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровотечения). Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время терапии топотеканом следует использовать надежные способы контрацепции.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическнмн препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.Влияние на способность управлять автомобилем п другими механизмами

Некоторые нежелательные эффекты препарата, такие как повышенная утомляемость и слабость могу г отрицательно влиять па способность к концентрации внимания и быстроту психомоторных реакции. Следует учитывать общее клиническое состояние и возможность развития нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакции.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий по 4 мг во флаконах бесцветного стекла. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона. По 5 флаконов вместе с инструкцией по применению в пачке с перегородками или специальными гнездами из картона.

По 25, 40 или 75 флаконов с равным количеством инструкций по применению в коробке из картона (для стационаров).

Условии хранения

Список Б. В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек По рецепту.

Производитель

ООО «ЛЭНС-Фарм», дочерняя компания ОАО «Верофарм»

Юридический адрес: 143000, Московская область, Одинцовский р-н, пос. Горки-Х, д. 30а. Адрес производства и принятия претензии: 601125, Владимирская обл., Пстушинский р-н, пос. Вольгинский. корпус 95, корпус 67 Тел:(49243) 7-17-53.